創新藥江湖新秩序，尋找投入產出比最優解的競賽開始了_風聞

當跟隨策略不再奏效，投入產出比不斷降低，創新藥江湖的秩序正在重排，所有人都在尋找新的出路。

眼下，當所有人都在言必談FIC與創新的關係、意義之際，一個“不合時宜”的策略再度進入人們視線——老靶點新用。

這並不是什麼新鮮事，不少海外藥企也一直在圍繞老靶點做文章，甚至有藥企利用這一模式，賺到了10億美金。

而在國內，上海誼眾可能要算這一策略的大贏家，靠改良型新藥紫杉醇膠束，這一併不突出的產品，不僅獲得了盈利，還成為第一家對外分紅的創新藥企。

在市場眼中，上海誼眾可能不夠創新，但其依然為我們帶來了新的思考，創新藥研發該如何尋找投入產出比的最優解？

或許，更多創新藥企需要從新藥立項這一源頭思考，自己到底是要做開拓者還是顛覆者。

/ 01 / 從上海誼眾分紅説起

在一眾明星biotech還在虧損中掙扎之際，一家名不見經傳的biotech不僅率先實現了盈利，並開始回饋投資者，進行分紅。

4月12日，上海誼眾公佈了2022年年度分紅方案：以1.44億股股本為基數，向全體股東每10股派發現金紅利3元，合計派發現金紅利4316.64萬元。

放眼整個生物製藥板塊，能夠實現盈利並且分紅的biotech，絕對算得上是珍稀物種。

更令大部分投資者意想不到的是，相比明星biotech們的管線，就是這樣一家率先分紅的biotech，其實現盈利的品種顯得科技感、創新性不足。

支撐上海誼眾業績的核心產品是一款紫杉醇膠束。提到紫杉醇大部分人應該並不陌生，這是我國腫瘤領域的第一大常用藥。而紫杉醇製劑原研藥物即便已上市三十年、仿製藥無數，但在2021年銷售額仍舊突破了10億美元。

上海誼眾目前唯一上市的產品，是改良型新藥紫杉醇膠束。其通過劑型改良，利用膠束的形式顯著增加紫杉醇在水中的溶解度，提高治療劑量；且藥物包裹其中，可避免體內的降解失活，從而減少毒副反應。

在實際臨牀中，在紫杉醇膠束的最大耐受劑量能夠達到普通紫杉醇給藥劑量的兩倍以上，常用劑量是後者的1.75倍。雖然紫杉醇膠束通過接近翻倍的劑量達到了翻倍的ORR，但同時高的劑量也帶來了翻倍的血液毒性。

不過，這也並未影響紫杉醇膠束的放量。2023年上半年，靠着這款產品，上海誼眾營收2億元，同比增長178.88%；淨利潤1億元，同比增長70.73%。

與上海誼眾亮眼業績相反的是其在研發上的投入，2022年上半年研發投入僅為253萬元，雖然在2023年上半年這一數字增長到了898萬元，但與大部分biotech動輒過億的研發投入相比，誼眾藥業在研發上的投入實在不算高。

但不能否認，在研發及投資回報方面，老靶點新用這一策略，的確為上海誼眾帶來了不錯的回報。

/ 02 / 老靶點也有春天

老靶點新用並非什麼新鮮事。

雖然近些年基礎研究有很多進展，也發現了許多有潛力的新靶點，但離最終證實能讓患者獲益還有很長的路。因此，不少藥企在創新的同時，也瞄準老靶點進行優化。

事實上，困擾老靶點的問題不外乎兩點，一個是療效、一個是安全性。通過優化若是能解決這兩個問題，那麼老靶點也能煥發出新的生機。

上海誼眾正是通過劑型優化，獲得了更高的療效。復星醫藥的甲氧依託咪酯，則是針對老靶點的安全問題進行改進。

甲氧依託咪酯是一種咪唑類短效靜脈全身麻醉藥，其分子結構與依託咪酯相似，保留了依託咪酯起效迅速、恢復迅速、治療指數大、循環穩定、對呼吸系統影響小的優點。

同時，其針對依託咪酯的酯側鏈進行了修飾，這也使得其相對於依託咪酯對腎上腺皮質抑制作用較輕。目前，這一產品已經進入三期臨牀試驗。

海外方面，老靶點新用的案例更多。比如，加拿大生物技術公司Inversago，其核心管線就是一款經由老靶點改造而來創新藥。Inversago的核心管線是一款口服CB1反向激動劑INV-202。CB1蛋白在代謝和食慾調節中發揮着重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領域均有治療潛力。

早在2006年，賽諾菲針對這一靶點研發的減肥藥物利莫那班就在歐盟獲批上市，當時，這款藥物一度被寄予厚望，有潛力成為一款重磅炸彈藥物。

然而遺憾的是，這種藥物分子無一例外會進入腦部，增加患者患抑鬱症和自殺的風險。也是因為這一問題，2008年這款藥物在歐盟撤市，這一靶點也被塵封了起來。

如今，隨着製藥技術的不斷發展，這一老靶點被再度喚醒進行優化。Inversago研發的INV-202具有更大的分子量、更強的極性，很難穿越血腦屏障。這可以避免利莫那班進入大腦之後產生神經副作用。今年8月，諾和諾德以10.75億美元價格收購了Inversago，看中的就是INV-202。

通過對安全性問題提出新的解決方案，CB1這一老靶點再度迎來了春天。

更典型的老靶點新用或許在CNS（中樞神經系統）新藥領域。眾所周知，由於發病機制的複雜性，近20年CNS領域藥物研發的重要進展很少。而很多人則認為CNS創新藥必須是新靶點、新技術才能帶來突破。

但實際上，絕大多數CNS創新藥是在原有已知能夠對特定情緒、認知有作用的靶點上改造而成。比如強生研發的抗抑鬱藥物，esketamine（右氯胺酮）。

氯胺酮是一種手術中常用的麻醉藥，俗稱“K粉”，可能被濫用，因此需要嚴格管制。而esketamine是氯胺酮的S-型對映體，對氯胺酮在分子結構上進行了修飾改良，可以通過調節穀氨酸受體功能，幫助修復抑鬱症患者大腦細胞的神經連接，成為近30年來第一個獲批用於有自殺傾向患者的抗抑鬱藥。

這些案例足以説明，新藥研發不僅在於尋找新靶點，老靶點新用也可以做出有臨牀價值的新藥，為患者提供新的治療選擇，為藥企帶來回報。

/ 03 / 創新藥的立項藝術

當熱門靶點過分內卷，市場追求更高的投入產出比之際，海內外藥企針對老靶點的改造計劃，也為我們帶來了另一種解題思路：

相比於藥企扎堆的新靶點，這種被人忽視的老靶點，反而更有可能帶來意外之喜。

這就是創新藥的立項藝術。

正所謂，萬事開頭難，創新藥研發更是如此。新藥立項是研發第一步也是最關鍵的一步。一個好的創新藥，從研發開始就需要做出嚴謹的規劃和佈局。明確創新藥研發的大致方向，選擇什麼樣的靶點，後續藥物研發的適應症如何選擇。

一旦在立項之初選錯了方向、靶點，後續的新藥研發很可能全盤垮掉。這一點在CDE發佈《2022年度藥品審評報告》中，也得到了證實。在創新藥被CDE勸退的原因中，藥物研發立項方向的不恰當選擇是最常見的問題之一。

回到當下來説，在創新藥立項的過程中，隨着內卷加劇，靶點選擇的前移似乎成了必然。但與此同時，靶點的選擇越新，所需要面對的風險也就越高。在這樣的情況下，老靶點改造的可行性也愈發凸顯。

當然，決定老靶點改造的核心，仍然是改造後藥物的競爭性如何。

過去可能因為技術上的原因，導致老靶點的安全性、有效性難以獲得競爭優勢。而在進行優化之後，只有老靶點安全新、有效性上的bug被徹底修補，才能重新獲得一戰之力。

而説到創新藥的立項選擇，除了老靶點新用，細分適應症所藴藏的機會也不容忽視。

迄今為止，國內不少創新藥企的藥物研發方向仍都集中在腫瘤這一個大方向上。據CDE公佈的《2022年度藥品評審報告》顯示，2022年批准的1250件化藥NDA中，抗腫瘤藥物為566件，佔比高達55.92%；生物藥領域，抗腫瘤藥物同樣佔據半壁江山。

不可否認，腫瘤這一大領域的市場空間相當高，畢竟在這一領域誕生了K藥、O藥、DS-8201等諸多明星藥物。但與此同時，在腫瘤領域的佈局者同樣也更多。

HER2、claudin 18.2、Trop-2這些熱門靶點無一不是數十家藥企競爭。而參考PD-1領域過去的經驗來看，最終能留下姓名的只有幾位頭部玩家。

與其在這些熱門領域做炮灰，不如在一些小眾領域獨美。要知道，由於疾病種類多樣帶來臨牀需求的多而散，所以新藥研發的創新機會其實更為分散，實際上現有的創新藥研發仍然存在大量的無人區領域。

選大還是選小，同樣是一門藝術。當然，這些細分領域所藴藏的機會，也可能更為可觀。

相較於老靶點新用的顛覆，這更是一種開拓，找到臨牀未滿足需求，而這也是創新藥研發立項的關鍵所在。必須找到未滿足需求所在，才可以確立項目的新藥產品特徵（TPP）和臨牀開發計劃（CDP）。

如果連臨牀未滿足需求都找不到，只是一廂情願把所謂的臨牀需求基於臨牀前部分數據的優勢，是無法在後續的商業世界中獲得藥物競爭力的。

總而言之，立項是創新藥研發的源頭。一個合理的立項應該最大程度地利用技術可能性、規避風險，去儘可能為藥物研發寫出一個完美的開端。