在屠宰場夜半找花豬，開發出白癜風新藥_風聞

中國科學報2023年10月30日 08:00:44 來自北京市0人蔘與0評論

史俊峯（左一）和團隊成員開展相關實驗。受訪者供圖

■本報記者 王昊昊

“成了！”研究生朱辭的一聲驚呼，打破了實驗室的寧靜。她率先觀察到能自動形成類似果凍的凝膠多肽分子。時間是2022年3月11日下午。

湖南大學教授史俊峯課題組2019年起就開展白癜風新藥的研究，他帶着學生，當時正致力於解決治療白癜風的多肽藥物在人體內易降解、難成藥的問題。

“必須儘快找到黑白相間的豬取樣！”課題組決定連夜找樣品。“追這項研究近3年了，大家都沒心思休息。”史俊峯説。

朱辭和同事王卓樂找到符合要求的生豬屠宰場時，已是晚上10點多。掛滿懸掛式傳送帶的“肉林”、待宰豬圈裏的糞尿、屠宰車間殘留的豬腥味……眼前的場景和聞到的氣味對他們來説新鮮又刺激，但他們來不及多想，快速取樣。

“回到實驗室已是凌晨，大家連夜工作，大約7天后，第一次實驗就獲得成功。”史俊峯説，團隊新發現的凝膠分子，經驗證能真正促進黑色素生長。

直到最近，這一研究成果才發表在ACS Nano上。

夜半找豬遇“知音”

回憶整個研究過程，團隊成員們對“夜半找豬”記憶猶新。“可以説那是我參加研究工作以來印象最深刻的一次經歷。”論文作者之一、科研助理王卓樂説。

“課題組發現多肽MC1R激動劑後，需要找到剛割下來的豬皮進行實驗驗證，且要在屠宰後5分鐘內取樣，結果才有説服力。”論文通訊作者史俊峯説，在此之前的相關實驗只需在實驗室完成。新發現來得如此突然，去哪裏找合適的屠宰場是個問題。 他當即組織課題組成員發動一切力量尋找屠宰場，幾乎找遍了長沙周邊，終於在瀏陽市的一家屠宰場發現了寧鄉花豬。

“實驗目的是驗證多肽MC1R激動劑能否促進黑色素生成，因此豬必須是黑白相間的，純色的不行，而寧鄉花豬因全身呈黑白花色得名。”王卓樂説，黑白相間的豬自身可產生黑素，課題組只需取白色豬皮部分驗證激動劑能否生成黑素即可。

找到合適的屠宰場後，王卓樂和論文第一作者朱辭立即前往。當晚10點左右，他們才趕到這個距離學校有一個半小時車程的屠宰場。

“目的地並沒有準確的定位，當時天色已黑，我們找了很久才迷迷糊糊找到屠宰場。”本就有些怕黑的朱辭，那晚更害怕，一是怕大半夜找錯門被人罵，二是怕驚動家犬。

屠宰場一般在凌晨3點左右開始工作，這樣屠宰工作完成後正好可以在天剛亮時將新鮮豬肉送往各個生鮮市場。

“我們等了幾個小時才開始屠宰。”王卓樂回憶，他們和屠宰場老闆閒聊得知，老闆是湖南農業大學的研究生，畢業後回鄉發展生豬產業。“當時有種找到‘知音’的感覺。”

“我也是做科研出身的，樣品就直接送你們了！”屠宰場老闆得知二人是專程為做科研來取樣品後，非常熱情地接待了他們。

王卓樂和朱辭原本做足了準備，帶了各種手術設備，但取樣過程還是頗為“坎坷”。“我們發現豬皮太厚，一般的手術刀割不動。”屠宰場的師傅見狀直接拿着刀具上手，快速取到了樣本。

趕回實驗室已是凌晨。“課題組直接做實驗，不知不覺就天亮了。”王卓樂説，大約7天后，課題組發現的激動劑終於讓豬樣本長出了黑色素。

“實驗一次就成功了，大家很興奮，3年多沒白忙活，這就夠了。”史俊峯説。

目前，王卓樂和朱辭都已走上新的崗位。他們告訴《中國科學報》，待成果成熟後，還要將這一好消息告訴屠宰場老闆。

找到調控黑素細胞的“路”

談起深夜屠宰場取樣的經歷，就不得不提促成這件事的源頭——白癜風。

白癜風是一種色素脱失疾病，其主要病理特徵是皮膚黑色素細胞功能喪失，無法正常分泌黑色素，導致皮膚表層出現白斑。通俗地説，就是白癜風患者體內的黑素細胞受損了。

從大小城市裏常見的白癜風醫院，便可知這是一類較為普遍的疾病，其全球發病率為0.5%至2.0%。據統計，我國目前約有3000萬名白癜風病人，其中青壯年為首要發病人羣。

“那些標榜有各種秘方、偏方的白癜風醫院大多缺乏有效藥物。”史俊峯説，目前美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局都未批准任何用於治療白癜風的特效藥物。臨牀上對於白癜風的治療可分為光照治療、手術治療、局部治療，但副作用大且易復發。因此，開發新的藥物對治療白癜風至關重要。

黑素皮質素受體（MCR）是一種G蛋白偶聯受體，共有5個分支，它們分別調控不同的生理功能。其中分支一“MC1R”與皮膚和毛髮色素沉着密切相關，因此它是白癜風治療的潛在靶點。

MC1R與促黑素細胞刺激素MSH結合可刺激黑色素細胞，通過一系列級聯反應合成黑色素。但MSH有3個亞型，單個亞型可同時調控幾個MCR成員，不具備特異性。因此，開發一種能專門調控MC1R的藥物很關鍵。

“MSH不只調控色素生成，還調控食慾、性慾、免疫等生理活動，其調控機制複雜、不夠‘專一’。我們要做的就是找到一條調控MC1R的專屬通路，讓藥物精準‘帶路’去治療白癜風。”史俊峯説。

合作研究團隊在前期工作中，發現線性多肽γ-MSH類似物在MC1R上有較好的選擇性和效率，這意味着MC1R這條“路”是行得通的。

“路”雖然找到了，但可惜的是這個線性多肽容易降解，半衰期短，一般不足30分鐘便沒了藥效，難以成藥。

接下來要解決的，就是延長多肽藥物的藥效。

能自組裝的“樂高”多肽

多肽是蛋白質水解的中間產物。多肽藥物合成技術日臻成熟，但人體內的酶可以降解多肽，多肽在體內停留時間過短是限制多肽成藥研發的關鍵。截至2020年底，全球市場上有80多種多肽藥物，其中很大一部分靶點是G蛋白偶聯受體家族。

“G蛋白偶聯受體家族的成藥可能性很大，我們一直在關注它。”史俊峯説，在開展了大量實驗的基礎上，課題組偶然發現了一種多肽MC1R激動劑，它能夠在生理條件下自動組裝並形成凝膠。激動劑是相對於抑制劑而言的，它是一類能夠增強活性的分子。

多肽MC1R激動劑的功能，就是激活MC1R並使其合成更多的黑色素。“如同砌磚頭造大房子，這些激動劑能夠像自動組裝的樂高積木一樣，自發驅動組裝形成新的具有特定結構的聚合物。”史俊峯説。

史俊峯打比方説，人體的酶可以降解單個多肽分子，但當多肽自動組裝後，就好比從一根筷子變成一捆筷子，而酶“折不斷”一捆筷子。

課題組研究發現，該激動劑特異性結合MC1R後，通過上調酪氨酸酶活性、酪氨酸相關蛋白和酪氨酸酶的蛋白表達水平促進黑色素的生成。在豬皮及小鼠身上均能有效促進黑色素生成，且凝膠製劑比遊離多肽分子具有更好的藥效。

“以前的多肽藥物不到半小時就被降解，新開發的凝膠製劑在牛血清蛋白中48小時後依然有50%存留。”史俊峯表示，目前，由多肽MC1R激動劑製成的凝膠製劑，已進行透皮給藥研究，並申報了PCT專利和中國專利，還獲得了生物醫藥公司的資助，正在開展臨牀轉化研究。

“已有不少患者聯繫我們希望試藥。患者往往對注射藥物的接受度不高，所以我們將其做成了微針以減少注射帶來的疼痛，希望後期能進一步將其做成像化妝品一樣的塗抹製劑，塗一下即可治療白癜風。”史俊峯説。

據介紹，該成果首次系統性研究了通過調控MC1R的功能來治療白癜風，為白癜風的治療提供了候選新藥。

論文審稿人表示，該研究發現了一種可在生理條件下發生自組裝形成富含纖維的水凝膠的MC1R激動劑。該激動劑可通過上調酪氨酸酶和酪氨酸相關蛋白的表達促進皮膚色素沉着，因此有望成為治療白癜風的新型藥物。這項研究非常有意義，具有極高的轉化醫學價值。