兩例豬心移植患者皆逝世，這條路真是最好的選擇嗎？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！11-10 10:07
撰文 | 郭曉強
10月30日，58歲的福賽特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世，他是人類第二例接受豬心臟移植手術的患者。
此前，他是一名心臟病晚期患者，出現心力衰竭症狀後住院，因伴有嚴重併發症，不適合接受傳統的心臟移植手術。因此，美國馬里蘭大學醫學中心在9月20日，對其進行了轉基因豬心臟的移植手術。術後第一個月，這顆移植心臟在福賽特體內功能正常，但近日出現排斥跡象，直至悲劇發生。
去年1月，全球首例轉基因豬心臟移植手術同樣由馬里蘭大學醫學中心完成，患者術後存活了大約兩個月。
兩例手術的最終結果都不好，那麼將豬心移植給人類，是救命還是冒險？這項手術還面臨哪些難題？它會是人類心臟移植的最終解決方案嗎？
同種心臟移植，面臨棘手的瓶頸
讓我們從器官移植技術的發軔説起。
器官移植的科學邏輯簡單明瞭。如果將人體類比為一輛汽車，當發生零件損壞時，根本的解決之道就是替換，而解決器官受損的方法則是移植。
人類更換患病或受損身體器官的想法由來已久，並有眾多先驅進行了大膽的嘗試。公元前600年，人們就設想使用自體皮瓣替換缺失的鼻子，16世紀整形外科醫生實現了這一想法。皮膚移植則是另一個成功事例。
然而，早期成功移植主要在體表，體內器官移植雖有一些成功報道，但真假難辨，考慮到受當時技術所限，一些所謂“成功”的報道大多存疑，誇大成分居多。
19世紀末，隨着麻醉、無菌術、輸血等技術的出現，外科發展進入快車道，顯微外科的發展進一步為器官移植掃清了操作障礙，因此真正意義上的器官移植研究正式開啓。但遺憾的是，應用方面遲遲未曾取得突破。
1954年12月23日，人類歷史上第一例腎移植手術由默裏 (Joseph Edward Murray) 成功完成，供體和受體為同卵雙胞胎兄弟。接受移植的弟弟術後存活8年，最終死於心力衰竭而非腎功能問題。這次成功使眾多研究人員重拾信心，再次看到勝利曙光。後來，隨着對免疫排斥機制的理解和認識，以及免疫抑制劑的使用，使得器官移植效果愈加理想，包括腎臟、肺、肝和心臟等在內的多種器官先後移植成功。默裏也因此分享了1990年諾貝爾生理學或醫學獎。
其他器官移植上的成功案例，激勵了先行者在心臟上動刀的雄心。
眾所周知，心臟是人體最重要的器官之一，其功能異常對健康有極大影響。心力衰竭就是一種常見心臟病，由於心臟功能受損而無法將血液有效泵送到全身。2022年，心力衰竭患者約有6400萬例。對大多數患者而言，可以通過藥物進行有效控制，但仍有5%-10%會進展到終末期，此時唯一的治療方案就是心臟移植。
南非心臟外科醫生巴納德（Christiaan Barnard）就是那個創造紀錄的人。他在1967年12月3日，為一名54歲男性瓦什坎斯基（Louis Washkansky）實施了人類第一次同種心臟移植。捐贈者是一位因交通事故致腦死亡的年輕女性達沃爾 (Denise Darvall)，整個手術持續了5個小時。術後，瓦什坎斯基甦醒並幸運地存活下來，遺憾的是，他18天后死於肺炎。
但這依然是一次影響深遠的成功，它為眾多臨牀醫生帶來巨大的信心，也推動該領域快速發展。1968年1月2日，巴納德完成第二次心臟同種移植手術，患者術後存活19個月。1967年12月至1974年11月間，巴納德共實施10次同種心臟移植，術後有4名患者生存期超過18個月，其中兩名更是分別超過13年和24年。
1968年，世界各地的醫生進行了大約100例心臟移植手術，然而只有三分之一患者術後壽命超過三個月，因此導致許多醫療中心停止心臟移植手術。
隨着新型免疫抑制劑藥物的開發和在器官移植領域的推廣應用，心臟移植效果逐漸提高，接受移植的患者術後生存期大幅延長，從而使心臟移植需求顯著增加，供體心臟短缺成為臨牀限制的主要瓶頸。一方面，一個人只有一個心臟，所以供體只能是腦死亡個體；另一方面，並非所有人都同意捐獻。
人類心臟供應短缺使研究人員將目光轉向供應相對充裕的其他物種。
異種心臟移植嘗試，逐漸鎖定豬心
實際上，異種心臟移植的完成早於同種心臟移植（主要還是器官短缺的緣故），大家首先將目光轉向同屬靈長類的其他物種。
1964年1月23日，外科醫生哈迪（James Hardy）在密西西比大學醫學中心完成首次異種心臟移植，將猩猩心臟移植到一位即將死亡的患者拉什（Boyd Rush）體內，但這顆心臟僅在患者胸部跳動1個多小時，患者在尚未恢復意識前不幸死亡。這次失敗引發公眾的不滿，也阻礙哈迪團隊進一步嘗試的動力。
1983年，外科醫生貝利（Leonard Bailey）再一次實施了異種移植，他將狒狒心臟移植到一位女嬰體內，手術過程很成功，但由於強烈的排斥反應，患者於20天后死亡。
採用非人靈長類動物作為供體，除了上述不成功案例外，還存在諸多缺陷。首先是價格因素，由於數量少，繁殖力低，即使最終成功也會成為天價；其次是倫理因素，這些靈長類智力上相對較高，殺死它們獲取心臟顯得過於殘忍；最後是安全因素，由於它們和人類親緣關係較近，病毒容易跨越物種界限而致病。
在綜合考量的基礎上，研究人員又把目光投向了豬。這是因為豬在上述三個方面都擁有天然的優勢，此外豬的器官大小和結構與人類也較為相似，從而當仁不讓地成為最佳候選對象。但豬的劣勢也相當明顯，那就是與人類親緣關係較遠，因此免疫排斥反應更大。
為儘快使豬達到臨牀移植要求，20世紀80年代末期，科學家開始探索移植排斥的機制和解決之策。將豬心臟移植到非人靈長類動物後，會出現超急性排斥反應導致失敗。後續發現這是源於豬特有的一種基因所致。故此，採用基因敲除方法將該基因破壞後，可使超急性排斥反應極大降低，從而使豬的心臟在狒狒體內存活2-6個月，這一改進邁出走向成功的第一步。
2012年，高效基因編輯技術的出現為豬的改造迎來新契機。它可以同時破壞影響免疫排斥的多個基因，進一步增加移植成功率。此外，採用基因編輯技術還將豬內源性逆轉錄病毒（PERV）完美敲除，從而極大消除疾病傳播和基因組整合的風險，增加安全性。
經過幾十年發展，豬-非人類靈長類心臟移植研究取得一系列重大進展，可歸納為：第一，理解移植後心髒變化的病理過程並制定出改進方法；第二，對豬的基因改造以儘可能降低免疫排斥；第三，低毒高效免疫抑制劑的應用進一步降低排斥力；最後，移植過程的細化以提升手術精確度。
經過改進，豬心臟移植到狒狒體內通常存活6到9個月，甚至更長，為實際臨牀應用提供了堅實的數據支持。
豬心臟移植臨牀應用，開啓漫漫探索路
2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心為一位57歲的心力衰竭患者貝內特（David Bennett）進行了人類第一例豬心臟移植。整個手術較為成功，最初豬的心臟可在體內正常發揮作用，患者整體狀況也較為理想，一切都在朝好的方向發展。
然而隨着時間的推移，各種問題開始出現，如嗜睡、低血壓、肺部感染等，最終貝內特於3月9日辭世，整個過程持續了2個多月。
2023年9月20日，馬里蘭大學醫學中心為58歲的心力衰竭患者福賽特執行了全球第二例豬心臟移植。最初整體狀況也比較良好，心臟功能基本正常，免疫排斥和感染都在可控範圍內。然而，遺憾的是後續進展再次折戟，患者最終於10月30日去世，整個過程僅6周，沒有超過第一例患者存活的時長。
兩例豬-人心臟移植手術的實施，初步説明該方案的可行性，至少初期心臟功能得以維持；但同時也表明複雜性和不可控性，既沒有達到動物試驗的時長，也對移植後患者病情發展缺乏預見性，尚需要進一步研究。
效果未達預期可能是多方面原因，既與技術本身相關，也與個體差異密不可分，整體可歸納為以下幾個方面。
首先是適配性。儘管人和豬的心臟在形態和解剖學等方面存在相似性，但畢竟人豬有別（遠大於人與人的差距），因此豬心臟移植入人體後，其運行必然存在步調不一致的問題，就像機器零件，標準不同的零件組裝在一起，時間久了容易磨損，出現眾多問題。
其次是免疫排斥。儘管經過遺傳改造，可以最大限度地減少人體免疫系統對豬心臟的排斥，但畢竟進化關係差距巨大，人和人配型不成功還會導致較大排斥，何況豬和人之間如此巨大的差距。即使有免疫抑制劑的應用，但過於強大的排斥力最終也會導致藥物失效。
最後是感染問題。為降低免疫排斥而應用免疫抑制劑，這一操作會削弱人體對外來病原體的防禦能力，從而增加感染的風險。所以，需要在免疫抑制劑應用和感染之間達成一個平衡，而這也是一個巨大挑戰。
從器官移植發展史來看，異種移植絕非終極大招，而為權宜之計，主要為了解決目前的需求和供給之間嚴重的不平衡，從這個角度來看，豬-人心臟移植需要深入開展下去，既需基礎研究上的突破，又需臨牀操作過程的完善，以最大程度保障器官正常功能同時延長患者生存期，從而成為同種器官移植的重要補充。
應當看到，解決終末期心臟病患者的根本方式仍是器官移植，供體短缺是主要矛盾。在改進豬-人心臟移植方案同時，也需拓展思維，積極探索其他解決之法，包括體外組織工程（如類器官）、體內嵌合體（如利用動物體內原位培養人器官）等多種策略，切實緩解當前心臟移植面臨的瓶頸，提供儘可能多安全且高質量的心臟供體。
本文受科普中國·星空計劃項目扶持
出品：中國科協科普部
監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
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