不治之症有救了！英國批准全球首個CRISPR基因編輯療法_風聞

　　Casgevy的獲批“打開了門”，但基因編輯和絕大多數療法不同，它是一針“無法反悔的藥”。

　　**撰文 |**凌駿 燕小六

　　在革命性的基因編輯工具CRISPR/Cas9被髮明11年後，英國成為了全球首個授予該技術醫療許可的國家。當地時間11月16日，英國藥監局 (MHRA)宣佈，批准CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy上市，用於治療鐮狀細胞病（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（β地貧）。

　　“我非常興奮，有點不知所措。”美國生物學家、加州大學伯克利分校生物學教授詹妮弗·杜德納第一時間在博客中寫道。2012年她發明了該技術的原型，並在2020年斬獲諾貝爾化學獎。CRISPR/Cas9基因編輯讓科學家能精準地對人類DNA進行改造，一勞永逸抵禦基因性疾病。

　　美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）也將在隨後跟進，美國FDA預計將在12月8日做出是否允許上市的裁決。因為涉及倫理、安全性等問題，多年來基因編輯療法一直受到嚴格的上市監管。

　　近年來國內也湧現出不少基因療法創新企業。在今年5月的2023年全球華人遺傳學大會上，中國科學院院士陳潤生教授對“醫學界”表示：“尤其是在遺傳性疾病的診治中，還有很多沒打開的‘窗户’，我國發展新的基因編輯系統，依然有很多原始創新的機會。”

　　基因編輯療法Casgevy是什麼？

　　Casgevy療法由美國生物科技公司CRISPR Therapeutics開發，在2019年首次展開體外試驗，提出將利用基因編輯工具，治療血紅蛋白缺陷引起的SCD和β地貧。

　　根據公司在11月16日的聲明，此次獲批後，或有2000名英國患者符合Casgevy用藥條件。

　　SCD和β地貧都屬於遺傳性血液疾病，患者體內紅細胞無法正常地攜帶氧氣。前者被視為最常見的嚴重單基因疾病之一，若缺少醫療護理和社區支持，50%-80%的SCD患兒會在5歲前夭折。後者曾被列入WHO的“危害人類健康的6種常見病”。

　　目前，SCD和β地貧主要依賴輸血等維持治療，部分患者可以通過造血幹細胞移植獲得根治，但配型成功率低、費用高、年齡限制是普遍問題。有數據顯示，英國SCD和β地貧患者的平均死亡年齡分別為40歲、55歲。

　　而基於基因編輯工具CRISPR/Cas9系統開發的Casgevy，能在體外改造、修飾患者的自體造血幹細胞，恢復能攜帶氧氣的血紅蛋白。再輸回患者體內，以實現疾病的徹底扭轉。

　　根據MHRA的公告，Casgevy獲批上市源於兩項臨牀研究，均達到了臨牀終點，即減少SCD患者疼痛和血管閉塞性危象，緩解β地貧患者的輸血需求。

　　針對SCD的臨牀研究共納入45名受試者。在完成全程療效觀察的29人中，97%（28）的人至少12個月未出現嚴重疼痛。所有人連續12個月無嚴重複發性血管閉塞危象。而在β地貧相關研究中，42名受試者提供了可評估數據。其中39人（93%）治療後的至少12個月內不用再輸血。另有3人的輸血需求下降70%。

　　上述研究還顯示，Casgevy的安全性良好，不良反應與自體造血幹細胞移植基本一致。主要表現為疲勞、發燒、噁心、感染風險增加等。

　　在今年3月召開的“第三屆人類基因組編輯國際峯會”上，首位接受Casgevy治療的SCD患者維多利亞·格雷（Victoria Gray）做主題演講。在接受治療近1年後，她沒有做過輸血治療，疼痛幾乎消失。骨髓細胞活檢顯示，超過81%的細胞產生了預期的遺傳變化。這説明基因編輯治療在其體內持續生效。

　　維多利亞·格雷（Victoria Gray）分享自己的經歷。/CNN

　　目前，藥物研發方沒有公佈Casgevy售價。2022年8月，美國食藥監局（FDA）批准基因療法Zynteglo用於治療β地貧，定價為280萬美元（約合人民幣2028萬元）。按此推算，Casgevy大概率也是“天價藥”。

　　基因編輯十年

　　“這是里程碑式的時刻，基因編輯的發展讓遺傳性罕見病、各類慢病等的治癒看到希望。”中國科學院神經科學研究所研究員楊輝告訴“醫學界”。

　　2012年，CRISPR/Cas9發明者詹妮弗·杜德納首次在《科學》雜誌發佈了體外基因編輯的結果。研究一開始並沒有引發關注，她認為這和文章標題“適應性細菌免疫中可編程、雙RNA引導的DNA核酸內切酶”有關。不少人不明白到底是在説什麼。

　　但這不妨礙CRISPR隨後成為現代生物學中最著名的發明之一。在2020年的諾貝爾獎頒獎現場，委員會評價道，“這是一項劃時代的實驗”。

　　CRISPR的靈感來源於細菌。上世紀80年代，科學家發現細菌體內有一段特殊的DNA片段，它最終會轉錄翻譯成一種類似“剪刀”作用的蛋白質，切掉病毒的基因防止被入侵。詹妮弗·杜德納受到了啓發，創造出了能精準切割、粘貼人類基因的CRISPR/Cas9。

　　CRISPR基因編輯工作原理

　　短短十餘年間，這項技術迅速改變了人類研究和治療疾病的方式。癌症學家用其來精準研究腫瘤的基因靶點，慢病專家希望能一次性改變基因，避免患者終身服藥。植物學家也開始對農作物進行改造，試圖培育出更富含營養的產品。

　　雖然看似科幻，“它離我們並不遙遠。從新技術出現到獲批上市只用了約十年，非常迅速了。”楊輝對“醫學界”表示。而CRISPR/Cas9也只是基因編輯的其中一種工具，除了本次獲批的Casgevy，全球還有大量不同技術路線的管線在研發之中。

　　“根據不同的遞送載體和編輯方式，基因編輯療法覆蓋的病種也不同。”楊輝説，因新冠mRNA疫苗迅猛發展的脂質納米顆粒LNP遞送系統精確瞄準在肝臟；病毒載體AAV遞送則通向全身，楊輝團隊嘗試用它治療視網膜疾病。

　　CRISPR有時會產生錯誤的基因修飾，造成無法挽回的後果。華裔科學家劉如謙從2016年起相繼開發了“鹼基編輯”和“先導編輯”，被稱為CRISPR2.0版本，它能在不斷裂DNA雙鏈的情況下實現單個遺傳字母互換，因此更加精準與安全。

　　2022年，美國一家藥企宣佈完成鹼基編輯療法VERVE-101全球首次給藥，通過修改基因降低膽固醇”，號稱將一針永久預防心血管疾病。“鹼基編輯解決了初代CRISPR 的部分安全性問題。”正序生物首席執行官牟曉盾告訴“醫學界”，“此外慢病往往由多種因素疊加，鹼基編輯還可以進行多靶點編輯，也分擔了脱靶的風險。”

　　在慢病領域的嘗試，反映了科學家試圖在基因編輯前景的探索上再邁一步。畢竟相比無藥可治的罕見疾病，多數慢病已有高性價比的成熟療法，審批機構對基因編輯的療效和安全性也將提出更高要求。

　　“技術在不斷革新，但無法籠統地去評價它是否安全。這需要不同研究方向的科學家在實驗中不斷髮現問題，更新策略。”楊輝説。

　　CRISPR發展得如此迅速，也讓法規的制定和倫理共識顯得滯後，2018年的“基因編輯嬰兒事件”一度讓行業蒙上陰影。今年年初，英國的一個公民陪審團又發佈了一份報告，敦促英國政府考慮修改法律，允許科學家在疾病“最早期”，即人類胚胎時就進行基因編輯。該陪審團由受遺傳病影響的人組成，有些是死於遺傳病孩子的父母。

　　包括脱靶效應、效率問題、免疫排斥和片段丟失等技術難點，Casgevy的獲批“打開了門”，但基因編輯和絕大多數療法不同，它是一針“無法反悔的藥”。

　　“鑑於這項技術只有10年曆史，已經是非凡的進步。但使用這樣強大的技術，需要迎接對於責任的挑戰。”詹妮弗·杜德納在年初的人類基因組編輯國際峯會上表示。

　　國內的進展如何？

　　數據顯示，2016年我國基因治療市場規模僅約為0.15億元，但隨着近年來基因治療臨牀試驗的大量開展、以及相關利好產業政策的支持等，2021年已快速上升至2.7億元左右，2027年預計將達到約500億元。

　　陳潤生院士對“醫學界”表示，基因編輯是一個系統，其中的CRISPR/Cas9發展最早，可能最為成熟，“我國的基礎研究也一直在不斷探索，從基因編輯總體系統的設計，到具體工作的蛋白，包括應用到不同病種，都有原始創新的機會。”

　　“之前是專利權被國外壟斷，包括遞送平台等技術都存在限制。現在這些問題差不多打破了。”楊輝介紹，由於專利保護，在Cas9以及Cas9依賴的基因編輯工具上，國內企業已沒有太多空間。而將方向瞄準在Cas13系統，2022年1月，楊輝所在的輝大基因團隊開發的Cas13X和Cas13Y工具，獲得美國專利局授權。

　　另一本土基因編輯療法初創公司正序生物，孵化自上海科技大學，其科學創始人團隊開發了變形式鹼基編輯系統tBE，這也是首個獲海外專利授權的本土自研鹼基編輯工具。據瞭解，正序生物據此開發的針對β-地中海貧血症創新鹼基編輯療法，在10餘位健康者和患者捐獻的造血幹細胞中完成有效性和安全性的觀察，在動物模型中有超過6個月的安全性驗證和療效觀察。

　　據不完全統計，截至2021年國內至少有10家企業開發了基因編輯系統。“本土企業的機會在於，除了像Cas9這類早期技術手段，在‘新型工具’上和海外幾乎處於同一起跑線，應該把勢頭保持下去。當然一些細節的技術難點，涉及多學科，還需要更底層的基礎研究和創新技術去解決，有差距但並沒想象得那麼大，有些細分領域國內甚至領先。”牟曉盾説。

　　國外（左）、國內（右）的基因編輯管線

　　楊輝則認為挑戰還在於適應證的選擇，“要麼在靶點上做出差異化，要麼同樣的靶點比海外推得更快，療效和安全性更好。”

　　“過去常見的是海外先做出有臨牀效果的療法，國內創新企業跟着‘Fast Follow’。但以後會越來越少，投資人也更加理性，這種方式很難融到資金。”楊輝説，在基因編輯領域，依靠基礎研究上的本土創新，以及大量國內患者數據，“去拓展國外進度較慢、或還未涉及的管線，在某個適應證上拿到全球首個數據，這才是發展方向。”

　　更重要的是，基因編輯並不是單純在彼此間比較，臨牀的療法選擇也不是“越先進越好”，包括衞生經濟學等的考量，陳潤生院士表示，“基因編輯技術主要是為了改變在遺傳密碼水平上，一些影響健康或導致疾病的變異，精準定位是它獨到性的優勢。

　　“但我認為它也只是整個醫學發展中的一種方法。比方説現在的小分子藥、免疫療法、以及小核酸藥物等，已經對很多疾病的治療起到了重要作用。基因編輯應該是和其他方法相輔相成，協同治癒疾病。”陳潤生院士説。