肝癌及其靶向藥_風聞

中國肝癌現狀中國是肝癌的超發大國，全世界超過一半的肝癌患者在中國，因為這個原因，國際上有人把肝癌叫做“中國癌”。

肝癌（肝細胞癌佔70%~85%）是全球患病人數在所有腫瘤中排名第6位，死亡人數排名第2位。中國是肝癌的重災區，全球每年新確診肝癌病例超過78萬，其中39.5萬發生在中國。肝癌的治療，常用的靶向藥有索拉非尼（多吉美）和瑞格非尼（國內尚未批准），確診後平均生存期通常有7~11個月。

癌症如果在早期被發現，治療效果是最好的，但是肝癌有個非常致命的特點——在早中期幾乎沒有症狀，這就導致大部分肝癌患者沒能在早中期發現肝癌。根據統計，高達80%的中國肝癌病人被確診時已經是晚期，失去了手術治療的機會。只有20%的肝癌病人能通過手術治療。

失去了手術機會，而且肝癌對放化療並不敏感，因此，靶向藥治療就成了晚期肝癌患者的標準治療手段。

肝癌的併發症有哪些?1、肝癌結節破裂出血肝癌自發性破裂出血是肝癌最常見的併發症之一，發生率約為5.46%—19.8%。肝癌破裂出血的臨牀表現為上腹部疼痛。出血量較大者可在短時間內出現低血壓、休克、腹水等表現；如出血緩慢，臨牀症狀可不明顯，僅表現為貧血症狀，直到影像學檢查或腹腔穿刺時才被發現。

2、肝性腦病，肝性腦病是由於肝癌晚期肝功能嚴重損害而導致失代償表現，是肝癌常見的一種嚴重併發症，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性腦病的臨牀表現主要包括兩大方面：一是肝病功能損害表現，二是腦病表現。

3、消化道出血大多數因肝硬化或癌栓導致門靜脈高壓，引起食管胃底靜脈曲張破裂而出血。患者常因出血性休克或誘發肝性腦病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃腸道黏膜糜爛、潰瘍加上凝血功能障礙而引起廣泛滲血等現象。

什麼是靶向藥靶向藥物就是藥物會針對作用“靶點”起效，這個“靶點”就是肝臟腫瘤細胞生長、分裂、轉移的分子信號通路。也就是説，靶向藥物可以通過多種途徑來抑制腫瘤的生長和轉移，和傳統的細胞毒性化療藥物作用機制不一樣

靶向藥物是指被賦予了靶向能力的藥物或其製劑。其目的是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，並在目標部位蓄積或釋放有效成分。靶向製劑可以使藥物在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。總結一下靶向藥物有兩個特點：作用精準，副作用少。

舉個例子，就像是公安機關抓捕逃犯。普通的化療藥物就像是派出大量人員進行大範圍搜捕，不僅可能成效不明顯，而且可能給無辜羣眾帶來巨大生命財產損失；而靶向藥物就像是通過分析犯罪分子的性格特徵以及社會關係等等，精準的判斷其逃跑路線，從而設置崗哨進行抓捕，不僅高效，而且不會帶來太多的無辜傷害。

分子靶向治療是指針對腫瘤發生、發展過程中的關鍵大分子，包括參與腫瘤發生發展過程中的細胞信號傳導和其它生物學途徑靶點，通過特異性阻斷腫瘤細胞的信號傳導，來控制其基因表達和改變生物學行為，或是通過阻力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞的生長和繁殖，發揮抗腫瘤作用。

腫瘤細胞分子發病機制複雜，慢性HBV/HCV感染或環境因素往往引發組織損傷後肝硬化，並誘導肝細胞在基因水平突變，而肝癌的形成、進展及其轉移與多種基因突變和細胞信號傳導通路密切相關，包括異常生長因子激活，細胞分裂信號途徑持續活化，抗細胞凋亡信號途徑失調（如P53和PTEN基因）和新生血管異常增生等等。肝癌複雜的分子發病機理提示，其中存在着多個潛在的治療靶點，而這些靶點就是進行分子靶向治療的理論基礎。

何時選擇靶向藥物？我國的《原發性肝癌診療規範2019版》提出了中國肝癌的分期方案CNLC ，包括:CNLC Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期 。CNLC Ia 期：單個腫瘤、直徑≤5cm，無血管侵犯 和肝外轉移；Ib 期：單個腫瘤、直徑>5cm，或 2~3 個腫瘤、最大直徑≤3cm，無血管侵犯和肝外轉移；IIa 期：2~3 個腫瘤、最大直徑>3cm，無血管侵犯和肝外轉移；IIb 期：腫瘤數目≥4 個、腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉移； IIIa 期：腫瘤情況不論、有血管侵犯而無肝外轉移；IIIb 期：腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉移; IV 期:身體狀態較差或肝功能較差，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉移不論。 其實晚期肝癌是以前的一些不規範的稱呼，泛指不能手術的肝癌病人，現在已經被精確的臨牀分期所取代。而CNLC就是結合我國肝癌特點和實際情況，針對我國肝癌病人所制定的臨牀分期標準。而指南中明確建議靶向治療適用於IIb 期、IIIa 期以及IIIb 期病人。

IIb期：腫瘤多發且腫瘤數目≥4 個，並且腫瘤沒有侵犯肝內及肝外血管，也沒有轉移到其他器官，不管腫瘤大小，身體狀態較好，肝功能基本正常，都可以靶向藥物治療。當然根據具體腫瘤情況，還可以同時聯合其他治療方案，比如腫瘤都集中在肝臟一個葉或者段，可以手術切除，那就手術切除腫瘤以後口服靶向藥物；如果腫瘤比較分散，無法完整手術切除，還可以聯合介入治療來控制腫瘤同時口服靶向藥物治療；或者通過射頻/微波消融儘可能的殺滅大部分腫瘤組織，同時口服靶向藥物治療。

IIIa 期：有血管侵犯而無肝外轉移，與腫瘤大小與個數沒關係。這種情況主要是指門靜脈或者肝靜脈出現了癌栓。比如右肝腫瘤侵犯了門靜脈右支而導致腫瘤長進了門靜脈內，或者侵犯肝右靜脈長進下腔靜脈內，由於腫瘤組織已經進入血管內，導致手術無法完整切除腫瘤，而介入及射頻治療等也對血管內的腫瘤組織無法進行有效控制。

IIIb 期：只要出現了肝外轉移，無論腫瘤大小與數量，是否有血管侵犯，都可以考慮選擇靶向治療。比如肝癌比較常見的肺轉移。腫瘤一旦轉移到其他器官（肺、腦、骨骼等），就説明腫瘤細胞已經進入血液循環，手術、介入以及射頻消融等物理治療手段無法消滅血液裏的腫瘤細胞，而只能通過藥物作用於全身才會有效果。這種情況下，靶向治療也成為主要的治療方式，可以輔以介入、射頻等辦法來協同控制肝內腫瘤，以緩解症狀或控制腫瘤發展。

上述三種情況為肝癌靶向治療的適應症，但是這個並不是絕對的。每個人病情都不同，應該在專科醫師的評估及指導下服用，每個人的身體狀態、肝功能、經濟條件都不一樣，所以應根據不同的實際情況做出個性化的用藥方案。下面就簡單説一下該如何選擇靶向藥物。

選擇什麼樣的靶向藥物？目前最新的肝癌診療指南中推薦的一線靶向治療藥物為索拉非尼和侖伐替尼，二線治療藥物為瑞戈非尼。所謂一線治療就是首選治療，是效果最好、副作用最小的治療方案；二線治療就是備選治療，是指一線治療無效以後才會選擇的治療方案。雖然一線治療中有索拉非尼和侖伐替尼兩種藥物可供選擇，但是從目前的臨牀效果以及研究數據來看，侖伐替尼顯然效果更好，有效率更高，中位生存期更長。但是費用顯然要比老藥索拉非尼昂貴不少，這是它的一個缺點，不過相信隨着醫保改革的推進，侖伐替尼的價格也會逐漸下降。

當一線治療藥物出現耐藥以後，就只能選擇二線治療藥物了。指南中只推薦了瑞戈非尼，但是臨牀中並不是只有這一種藥物可選。因為有些相同作用機制的靶向藥物比如國產阿帕替尼雖然沒有獲得肝癌適應症，但是仍然可能對肝癌有一定的作用，如果不能耐受瑞戈非尼活着經濟條件不允許，也可以選擇價位相對便宜的阿帕替尼，畢竟對於二線治療，效果相對來説都不理想，其實就是試驗性治療。還有就是一些國內沒有上市的藥物，比如卡博替尼，是一種廣泛的抗腫瘤靶向藥物，只是因為沒有在國內上市且缺乏肝癌的相關研究數據，所以不做常規推薦。

肝癌的靶向治療並不是所有肝癌的主要治療手段，它有自己的適應症，肝癌的治療目前仍然是以早發現早治療為主，才能獲得最好的治療效果。只有在恰當的時機選擇恰當的治療方法，才能使患者獲得最大的生存收益，所以肝癌患者應該在專科醫生指導下選擇合適的治療方案才是最重要的，靶向治療並不是神藥，不可濫用！

靶向藥物有哪些一線靶向藥物

一線靶向藥物是治療時優先選擇的藥物，主要有：

1、索拉非尼

索拉非尼是全球第一個用於治療肝癌的多靶點、多激酶抑制劑，它能直接抑制腫瘤的生長，而且還可以阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長，是治療晚期肝癌的一線用藥。

它是一種常見治療肝癌的靶向藥物。很多晚期肝癌患者服用索拉菲尼後，生存期從平均4.2個月延長到了6.5個月，而且它的耐藥性是比較好，對患者的病情有很大的抑制效果。目前拉菲尼是現在公認首選的治療肝癌藥靶向物之一，可見它的臨牀治療價值是很高的。

肝癌發生後選擇靶向治療是一個不錯的手段。此類藥物作用於癌細胞，存在特定受體的肝癌治療中，能夠抑制癌細胞的擴散，延長患者的生存期。上述介紹的三種常見的靶向治療藥物都是有着不小的臨牀治療價值，希望在醫生的正確建議下合理的使用。早期治療肝癌才能有更大治癒疾病的幾率。

不過，索拉菲尼也有一定的侷限性。索拉非尼總體效果並不十分理想，出現耐藥時間也比較短，而且副作用較大。

2、侖伐替尼

它是一種主治腫瘤細胞的藥物。近年來侖伐替尼（又稱樂伐替尼）作為一線治療肝癌國際的靶向治療藥物之一，它的治療效果和延長患者的生存期全面超過了索拉菲尼。中晚期患者服用樂伐替尼是很好的調節人們身體機能，促進惡性腫瘤抑制和增強自身的免疫抵抗力。而且此藥物的安全性是非常高的，副作用主要是腹瀉，食慾減退和高血壓。

印度抗癌藥生產大廠Natco推出的樂伐替尼仿製藥樂伐替尼是酪氨酸激酶RTK抑制劑，可以抑制血管內皮生長因子受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。

樂伐替尼還可以抑制其他的RTKs，包括纖維生長因子受體FGR1-4、血小板源性的生長因子受體α(PDGFRα)、KIT、及RET，這些激酶除了發揮正常的細胞功能外，還參與到病理血管的生成、腫瘤的生長及腫瘤的進展。

自2021年以來，樂伐替尼原廠的專利藥也降價不少，和之前價格比較，下降了三分之一以上。同時印度Natco藥廠也在同年推出了樂伐替尼的仿製藥，一改之前只有孟加拉的樂伐替尼仿製藥的局面。印度藥廠的入局，對於病患羣體而言是個好消息，印度仿製藥不僅質量普遍比孟加拉仿製藥好，同時因為生產規模大的緣故，價格也更實惠。

二線靶向藥物

如果一線靶向藥物失效或者耐藥，亦或患者不能耐受一線藥物，這時可以選擇二線藥物。如下：

1、瑞戈非尼（拜萬戈）

瑞戈非尼是治療肝癌的二線靶向藥，也就是説，肝癌患者在索拉非尼一線治療失敗後可以服用這個藥物來延長患者的生存時間。該藥的靶點包括VEGFR1/2/3、PDGFR-α/β、B/C-Raf、KIT、RET、FGFR1/2。在服用索拉非尼耐藥的情況下，換用瑞戈非尼可以使患者的生存期延長2.8個月。是否醫保：該藥由拜耳製藥公司研製，2017年3月在中國獲批上市，目前已經納入國家乙類醫保目錄。（40mg/4ml）。

2、卡博替尼（XL184）

卡博替尼也是治療晚期肝癌的二線藥物，經索拉非尼治療後出現耐藥的肺癌患者，可使用卡博替尼來延長生存時間。靶點包括有VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、UFO、TIE2、c-Met、HGFR、KIT、NTRK2、RET。服用卡博替尼的患者，中位生存期在10.7個月左右。接受卡博替尼治療的晚期肝癌患者生存期明顯延長，死亡風險下降了37%。客觀有效率大約為5%。是否醫保：該藥於2012年在美國首批，目前還未在中國上市，不過國內有仿製藥在研。

3、雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種血管內皮細胞生長因子受體2的拮抗劑。它可以特異性結合VEGFR-2，並阻斷VEGF配體，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的配位。因此，雷莫蘆單抗可以抑制由配體激發的VEGFR-2的激活，從而抑制配體誘導的增殖以及人類內皮細胞的遷移。

作為單一藥物，雷莫蘆單抗用於治療甲胎蛋白≥400ng/mL且之前已使用索拉非尼治療過的肝細胞癌患者。