Nature子刊：陳建國/王芳團隊揭示抑鬱症等精神疾病與神經元線粒體代謝的關聯_風聞

抑鬱症是一種常見的精神障礙,其臨牀表現為情緒低落、快感缺乏、興趣喪失、思維遲緩和認知症狀等,嚴重者可有自殺傾向。預測到2030年,抑鬱症將排在全球疾病負擔的首位。

目前,抑鬱症的病因及發病機制尚不明確,且治療方面也表現出效率低、起效慢、症狀緩解不完全和複發率高等缺點。因此，有必要探索新的發病機制及治療靶點。

**線粒體是三磷酸腺昔(adenosine triphosphate,ATP)合成的主要場所,是神經元的重要細胞器。**線粒體功能障礙會導致能量產生減少,活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生增加,從而誘導的細胞凋亡。

線粒體對於維持正常突觸功能及神經遞質的合成及釋放必不可少,而受損線粒體的積累可導致突觸功能障礙和神經變性。

此外,線粒體是由原核內共生體進化而來,因此它與細菌具有共同的特徵，受損線粒體線可釋放線粒體 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)從而引發炎症反應。因此,及時清除受損的線粒體對於維持神經精神系統正常功能至關重要。線粒體已經發展出複雜的質量控制機制來維持自身平衡。

線粒體質量控制由線粒體自噬(mitophagy)及線粒體生物發生兩種相反的力量調控:通過線粒體自噬選擇性地去除受損的線粒體,通過線粒體生物發生將新的蛋白質、脂質添加到原有的線粒體網狀結構中。

2023年11月20日，華中科技大學陳建國/王芳團隊在Nature Metabolism期刊發表了題為：Mitochondrial fission drives neuronal metabolic burden to promote stress susceptibility in male mice的研究論文。

該研究發現發現慢性應激通過激活動力蛋白相關蛋白1（Drp1）促進內側前額葉皮層的線粒體分裂，導致雄性小鼠線粒體功能障礙。

Drp1的藥理學抑制和遺傳減少都可以改善興奮性突觸傳遞的缺陷和應激相關的抑鬱樣行為。此外，Drp1裂變的增強促進了應激敏感性，而輔酶Q10可以緩解應激敏感性，從而增強線粒體ATP的產生。總之，該發現揭示了Drp1依賴性線粒體分裂在神經元代謝負擔缺陷和抑鬱樣行為中的作用，併為代謝相關情緒障礙提供了藥物基礎。

新出現的證據表明有兩種類型的線粒體分裂，包括在外圍的分裂，負責通過線粒體自噬清除較小的線粒體，以及在中間區域的分裂，與線粒體增殖有關。一旦分裂，細胞器的不同性質可以根據線粒體膜電位（MMP）和活性氧（ROS）的水平來定義。在較小的線粒體中經常觀察到缺乏複製的線粒體DNA（mtDNA），然後降解。較小線粒體的形成有利於去除受損部分，從而實現線粒體質量控制。

 

其中，Drp1是一種普遍表達的動力蛋白樣GTPase，通過與線粒體上的線粒體裂變蛋白1（Fis1）結合，介導線粒體外周裂變。然而，對於Drp1-Fis1依賴性線粒體分裂是否參與應激誘導的突觸失效，仍知之甚少。

 

 

該研究揭示了Drp1在突觸活動中的重要作用，並闡明瞭慢性應激以Drp1依賴的方式誘導線粒體分裂。內側前額葉皮層（mPFC）中Drp1的藥理學和遺傳學抑制可挽救由慢性社會失敗應激（CSDS）引起的突觸功能障礙和抑鬱樣行為，表明Drp1是治療抑鬱症的潛在靶點。

 

該研究結果確定了Drp1介導的神經元線粒體分裂在突觸傳遞中的重要作用，並強調了線粒體分裂是挽救異常穀氨酸神經傳遞和抑鬱樣行為的有希望的靶點。