體檢中盛行的腫瘤標誌物篩查，無一獲批卻已大行其道_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！12-04 09:48
撰文 | 王晨光
對於關心自己健康的羣體，“腫瘤標誌物”已經是一個耳熟能詳的專業術語。在多數人談癌色變的大環境下，很多體檢機構趁機推出針對健康人的“腫瘤體檢套餐”，“滴血驗癌”成了推廣的噱頭。近幾年隨着基因檢測技術的進展，基因測序等手段也藉着“精準醫學”的口號，被迅速應用到癌症篩查，作為所謂高端體檢的內容之一。
那麼，這些大行其道、大多數體檢機構都在提供的基於血液生物標誌物的癌症早篩有沒有必要？
答案是明確的：沒有必要。不僅沒有必要，還有潛在的傷害。大部分公眾都不清楚，體檢中設置的這些基於生物標誌物的項目不合理，不能讓受眾從體檢中獲益。醫療機構利用監管的漏洞，濫用這些檢測項目，屬於違規甚至違法的行為。
有兩大類檢測項目被體檢機構用於癌症篩查，一類是檢測血液中那些被認為和癌症有關的蛋白質的水平變化，另一類則是近年來以更先進手段面目出現的癌症相關基因變化的檢測。這兩類檢測的物質統稱為腫瘤生物標誌物。
根據其來源，生物標誌物可以是腫瘤組織的，也可以來自於血液或者其它體液。本文內容將着重於後者，針對癌症體檢項目中基於血液樣本的生物標誌物檢測。如非特指，以下提到生物標誌物時均指蛋白質或基因的血液指標，這是當前癌症篩查最集中檢測的內容。
腫瘤標誌物：敏感性和特異性雙重缺陷
臨牀上，腫瘤生物標誌物的應用主要體現在以下幾個方面：輔助診斷，監控癌症發展，判斷治療手段的療效，監控癌症復發。
這裏是不是漏掉了生物標誌物作為體檢中癌症篩查的應用？沒有遺漏，因為沒有一款生物標誌物被批准用於癌症早篩。
由於腫瘤標誌物可用於評估腫瘤對治療和預後的反應，研究人員希望它們也可用於癌症早期篩查（無症狀階段）。一項有價值的篩查手段應具有足夠高的敏感性（能夠正確識別患有該疾病的人）和特異性（能夠正確區別沒有患病的人）。如果測試是高度敏感的，它將識別大多數患有該疾病的患者。換句話説，只有非常少的患者不能被檢測到（低假陰性）。如果測試具有高度特異性，那麼只有少數沒有癌症的人測試結果陽性（低假陽性）。
儘管腫瘤標誌物在確定癌症是否對治療有反應或評估其是否復發方面有一定價值，但迄今為止未發現一個腫瘤標誌物具有足夠的敏感性和特異性，從而可單獨用於篩查癌症。
例如，通過血液樣本測量的前列腺特異性抗原（PSA）測試，曾經用於篩查男性的前列腺癌。然而，PSA水平升高可能是由良性前列腺疾病以及前列腺炎引起的，大多數PSA水平升高的男性並沒有前列腺癌。此外，PSA篩查的益處不能抵消一系列確診檢查和治療帶來的危害。因為在大多數情況下，這些癌症並不影響患者的生活質量和生存期。
CA125是另外一種常見腫瘤標誌物，有時在患有卵巢癌的女性的血液中升高，在患有囊腫等良性病症的女性中也可升高，但其靈敏度或特異性不足以和陰道超聲檢查一起用來篩查女性卵巢癌。
還有很多腫瘤標誌物如CEA、AFP、CA153、CA724等，也曾被考察是否可用於癌症篩查。遺憾的是，至今沒有發現任何一種在健康人羣中進行癌症篩查有價值。
多種癌症的早期篩查，對特定人羣（不同年齡段、性別、族裔、生活習慣、家族史和其它癌症風險）和特定腫瘤類型的臨牀價值是明確的，是主流醫學界的共識，也是循證醫學在癌症篩查上的具體體現。但這和上述體檢時通過檢測生物標誌物水平判斷是否患癌完全不同。
對健康人，通過檢測腫瘤標誌物來做“癌症篩查”實無必要，不僅達不到預想的目的，其檢測結果的解釋只會帶來盲目悲觀或盲目樂觀。
為什麼這樣説？因為無論是上世紀90年代以血液中蛋白質為標誌物的檢測，還是過去10多年以基因為核心的檢測，存在的問題都是一致的，那就是這些檢測手段用於癌症篩查的臨牀價值從來沒有得到嚴格的臨牀試驗確認過。不僅如此，多項研究得出了相反的或不支持的結論。
目前臨牀應用的一些生物標誌物，例如前列腺癌的PSA、肝癌的AFP、卵巢癌的CA125或者是胰腺癌的CA19-9，它們的使用是有前提的，可以作為伴隨診斷指標，可以用來衡量治療反應，也可以用來監測復發，但作為單獨的指標對健康人進行癌症篩查則沒有臨牀意義，既不能如宣傳所講的做到早診，也因此談不上早治。
接下來以胰腺癌患者血液CA19-9檢測為例，進一步説明這類生物標誌物的適用範圍，以及為什麼不能被用於無症狀和未確診胰腺癌人羣的篩查。以下內容同樣適用於其它血液中的腫瘤標誌物。
CA19-9（癌抗原19-9）是一種腫瘤生物標誌物，由胰腺癌細胞產生並釋放到血液中。通過檢測血液中CA19-9的蛋白質含量變化，可以推測患者體內胰腺癌的發展情況。
健康人的血液中可能含有少量的CA19-9，這項指標在胰腺癌患者中經常上升很多。儘管不同的患者血液中CA19-9含量差異可能較大，但對同一位患者而言，CA19-9在血液中的含量和患者體內腫瘤細胞多少（腫瘤大小）呈正相關。
因此，檢測該標誌物水平，可以輔助瞭解癌症隨時間的變化情況，還可以用來考察一種治療是否有效，以及監測癌症是否復發。癌症確診後，進行相關腫瘤生物標誌物檢測，確定治療前的水平，這些是必要的檢測，等於對以後的檢測設置了一個“基線”。在治療過程中，針對確定的標誌物可能頻繁檢測，用來觀察治療效果。治療結束後的定期隨訪也將繼續檢測，為是否有復發和轉移提供判斷依據。
CA19-9水平還可以作為評判手術是否有必要的輔助指標，超高的CA19-9水平常與腫瘤遠端器官轉移相關，意味着不具有手術條件。CA19-9水平（變化）對患者的預後判斷也有重要意義，例如術後CA19-9水平降低或正常化，與較長的生存期相關。相反，術後CA19-9水平持續高企，則更可能是體內還有殘存癌細胞，這些患者更容易復發，而且生存期相對較短。
CA19-9水平還可用於監測腫瘤對手術以及後續治療的反應，無論是化療、放療還是其它靶向或生物療法。CA19-9水平的下降和治療方案的有效性相關，如果一種治療完成後，CA19-9水平沒有明顯下降甚至上升，則提示該方案無效，需要及時做出調整。
除了檢測技術和方法本身的侷限性（假陽性和假陰性等），CA19-9水平對於有症狀胰腺癌患者的診斷敏感性和特異性分別只有80%左右。即使確診的I期胰腺癌患者，陽性率也只有40%左右。這就意味着，CA19-9陰性不能作為排除胰腺癌可能的指標，因為部分患者的癌細胞並不產生CA19-9，血清中的含量和健康人沒有區別。這已經表明它對健康人的篩查價值極低（靈敏性太低）。
另一方面，每100例CA19-9檢測結果呈陽性的無症狀健康人，只有不到一位確診患有癌症。這種情況的學術表述為檢測手段的預測值（positive prediction value，PPV）低於1%。這是因為，高水平的CA19-9有可能是胰腺癌的徵兆，但也可能是其它類型癌症或某些非癌症疾病的徵兆。例如，胰腺炎、膽結石、膽管疾病、肝病、囊性纖維化等，都可能表現出CA19-9血清水平升高。
除胰腺癌外，膽管癌、結直腸癌、胃癌、卵巢癌和膀胱癌患者血液中CA19-9水平也可能升高，只是升高的患者比例更低。因此，這項檢測也不能用於這些癌症類型的篩查。
儘管如此，通過檢測血液中的蛋白質生物標誌物進行癌症早篩，在中國幾乎成了體檢的標配。美國也曾有機構提供類似服務，例如曾在美國如日中天的Theranos公司。但在美國，這類公司大概率會被法律追究。Elizabeth Holmes（Theranos公司的創始人）和後來加入公司併成為公司總裁和CEO的前男友Ramesh Balwani都因在檢測服務中的欺詐行為被重判，並於今年入獄服刑。
目前在美國，幾乎沒有任何一家醫療機構使用上述生物標誌物為健康人提供癌症篩查服務。個別地方可能還保留着針對50歲以上的男性PSA檢測，家庭醫生也通常會告知沒有多大價值。
核酸篩查：另一種算命
過去二十年，隨着基因測序技術的發展和高通量分析手段的建立，血液中腫瘤相關基因片段的存在成為另一個關注熱點。癌症特異性DNA或RNA作為生物標誌物的地位，大有取代上世紀90年代蛋白質因子作為腫瘤標誌物的趨勢，尤其是在癌症早篩方面的應用。許多公司和研究機構在這個領域開展了大量工作，並在臨牀價值被驗證之前匆忙上市，開始了針對健康人的癌症篩查服務。2016年成立於加州舊金山地區的GRAIL公司便是這個領域的領先者。
也是在2016年，同在美國加州的基因測序儀生產行業的領導者Illumina公司聯合比爾·蓋茲和亞馬遜創始人傑夫·貝索斯，投資1億美元進軍血液檢測腫瘤的領域，並於2021年把GRAIL收到旗下，開發基於血液中腫瘤特異性核酸物質的檢測，重點應用則是針對健康人的癌症篩查。
此時，這類針對血液中核酸物質的檢測已經脱離了一般腫瘤生物標誌物的概念，成為另一個專有名詞“液體活檢”（liquid biopsy）的主力軍。
“液體活檢”於2010年作為一種新的概念被引入癌症診斷領域，用於檢測癌症患者血液中的循環腫瘤細胞 (CTC)。這個概念現在已擴展到循環腫瘤細胞的衍生因子，包括循環DNA (ctDNA)、mRNA、循環微小RNA (cfmiRNA)、長非編碼 RNA、小RNA、癌細胞脱落的囊泡 (EV) 等。當然從廣義上也包括上述提到的蛋白性生物標誌物。液體活檢主要樣本來源是血液，也包括腦脊液、尿液、痰、腹水和理論上任何其它可採集的體液。
液體活檢在理論上是可行的。早在20世紀40年代，人們就已認識到核酸存在於血液中，甚至早於我們認識DNA結構。70年代對這個認識提高了一步，和腫瘤建立起關聯。又經過差不多20年，才發現這些DNA攜帶特定突變。這點很重要，因為提供了血液中有些核酸物質來自癌組織的直接證據，也為檢測血液中癌症特異性核酸片段（突變）提供了理論依據。受癌症研究領域進展的啓發，香港中文大學的盧煜明教授在微創產前診斷領域取得了進展，結合DNA測序技術的發展，於近年把微創產前診斷成功應用到臨牀實踐。
DNA測序技術經過過去二十多年的長足發展，目前在技術實現上不是個大問題。但液體活檢用於篩查癌症所存在的問題和蛋白質標誌物是一樣的，這點從這些標誌物發現過程就可以看出端倪。那就是在已確診癌症患者血液中找出不同於健康人的成分，反過來利用這些成分去對健康人做癌症篩查。
理解這個問題，可以做一種類比，不妨從曾流行的“血型和性格”入手。
血型就那麼有限的幾種，而可以描述的每個人的特點幾乎是無限的，例如你的性格、口味、身體特徵、興趣愛好、出生時刻等，這些特徵的組合更是天文數字，而這種組合決定了一個人不同於其他人。但分析這些特徵的時候，不同的人羣總能找到一些共同的特徵，有些人在做了有限的觀察之後，發現某種血型的人具備一些該型的“共同特徵”，然後就作為真理傳播，並被用來作為推測性格特徵的工具。
當然血型和性格的關係是完全沒有科學基礎的，例子不一定很恰當，但其操作過程和實現血液檢測腫瘤的技術有一定可比性。很多這類的研究起始於比較腫瘤患者和健康人的DNA差異，經過複雜統計計算，得出了一組基因突變是腫瘤患者特有的（共同特徵），然後應用這些變化推測健康人是否有腫瘤發生。
為進一步理解基於血液中癌症特徵性基因片段檢測技術是否可用於癌症早篩，我們有必要先來認識一下該領域的熱點——多種癌症早期檢測 (multi-cancer early detection，MCED)。
MCED技術開發者聲稱測試有可能從單個血液樣本中發現多種癌症。檢測血液樣本中癌細胞中的某些特徵性物質（DNA或蛋白質片段）。如果發現這些特徵性，則意味着該人可能患有癌症。這點還不足以吸引人的關注，開發者進而聲稱檢測結果還可能顯示癌症發生在哪個部位（器官）。
不同的MCED檢測方法正在開發中，上面提到的GRAIL公司開發的產品Galleri已經用於癌症篩查。我們就以此為例，看看這款產品究竟如何。
Galleri被宣傳為能夠檢測出50多種癌症，這條消息曾在兩年前佔據了很多媒體的頭條位置。媒體經常會找出一些患者講述他們的親身經歷，來佐證這項技術如何可以救命。但這些媒體在報道中極少關注該篩查產品的技術細節以及存在的問題。
早期研發階段的數據表明（研究基於確診癌症患者），Galleri對I期癌症的檢出率不足40%，II期是69%，III期83%，IV期92%。
另一項驗證研究結果顯示，Galleri對於確診癌症的總體陽性率為52%，III期和IV期（晚期）癌症患者的檢出率分別為77%和90%。但Galleri對早期癌症的檢出率很低，I期和II期分別為17%和40%。
最近，一項在英國開展的基於非（確診）癌症人羣的篩查臨牀試驗結果發佈。這是一項多中心、前瞻性觀察研究。納入臨牀試驗的對象包括有非特異性症狀或可能有婦科癌症、肺癌或消化道癌症相關症狀的患者，確診的癌症患者則被排除在外。研究者對從參與者血液中分離的DNA進行Galleri檢測，隨後將檢測結果和標準臨牀診斷結果做比較。
共有5461名參與者得到可評估的檢測結果和臨牀診斷結果，被納入最終隊列進行分析。323例病例的檢測結果提示有癌症，其中244例最終被確診為癌症，陽性預測值為75.5%。這項前瞻性研究的結論和前述研發過程中的數據基本一致，都表現出檢測方法的敏感性隨癌症分期增加而增加，這項研究的I期癌症檢出率是24.2%。
但就是這樣一款對I期確診患者的整體檢出率只有不到1/4的產品，竟然被開發者和媒體鼓吹為創新性和革命性的突破，並被用在了早期癌症篩查上。
這還僅是檢測技術手段存在的問題，或者説是利用血液中核酸生物標誌物對癌症篩查在技術上的侷限性，這種侷限性也決定了血液篩查有限的臨牀價值。一方面是較低（甚至不存在）的臨牀收益，一方面是明確的健康風險（進一步的診斷和過度治療），這決定了血液篩查腫瘤沒有實用價值。
但這還不是問題的全部。
單有篩查還遠遠不夠
要充分認識這類檢測手段存在什麼問題，還要搞清楚癌症篩查和早診斷的目的是什麼，接下來才是目前的技術手段能否實現以及實現後到底能做什麼等一系列問題。
篩查和早診斷的目的，僅僅是為了知道一個人有沒有癌症嗎？顯然不是。主要目的是為了發現腫瘤後能提前干預，減少死於癌症的風險和延長患者壽命。因此，理論和技術可行性並不足以支持血液檢測腫瘤的臨牀使用，關鍵問題是臨牀是否有需求，以及是否為腫瘤臨牀治療預後提供幫助，讓患者從中受益。
要真正實現一項技術在臨牀上的應用和展示它可以挽救生命，需要對大的人羣進行所有癌症類型的前瞻性研究。和研究癌症預防手段一樣，在開發和測試篩查與早期檢測的干預手段時，經常需要數年到數十年的時間去驗證，最重要的標準就是一項新的篩查方法是否減少了最終被確診患有晚期癌症或死於癌症的人數。許多在早期研究中顯示出前景的生物標誌物在進一步的測試中，往往因為沒有明確的臨牀收益而被放棄。
再強調一下，單有腫瘤篩選和早期發現是遠遠不夠的，確保有方法對篩查陽性的個人進一步確診以及確診後具備有效的臨牀干預手段至關重要。否則，不管一種方法多靈敏、多特異、多廉價，都不足以作為臨牀使用的支持證據。
即使這些檢測手段100%準確，沒有假性陰陽（其實這樣的手段是不存在的），靈敏度超出其它檢測手段，就能解決問題嗎？試想，如果檢測結果告訴你身體內有癌細胞，但其它手段卻檢測不到，除了心理上承擔患癌的壓力，還有什麼價值？而這正是GRAIL等公司MCED的現實問題，也是這些項目的自相矛盾所在。晚期有症狀患者沒必要先經過這項檢測結果提示癌症，然後再去做相應癌症確診性檢查。而對於通常不表現癌症相關症狀的早期患者，20%的檢出陽性率則意味着可能讓80%的癌症患者失去確診機會。
而那些檢測陽性、但用常規手段不能確診癌症的人，將成為蘇文茂單口相聲《扔靴子》中的那位住在一樓的房東，為等待樓上租客的第二隻靴子落地不得而夜不能寐。
受無創產前分子診斷臨牀應用的鼓舞和資本的追捧，還會有越來越多的公司把目光瞄向用於健康人腫瘤篩查的“千億美元”市場，這是資本炒作的盛宴，卻可能是民眾的健康之患。
本文作者為生物學博士，曾任美國托馬斯·傑斐遜大學Sidney Kimmel 癌症中心研究員、癌症生物學系副教授、中國醫學科學院放射醫學研究所研究員/輻射損傷防護與藥物研究室主任、協和醫學院教授/博士生導師，目前從事抗腫瘤藥物的研發。
參考文獻及鏈接
[1] Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012 Jun;3(2):105-19.
[2] https://www.fireengineering.com/industry-news/fdic-intl-2023-postscript-onetest-cancer-helps-spot-early-detection-in-firefighters/#gref
[3] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01700-2/fulltext
[4] https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00277-2/fulltext#%20
本文受科普中國·星空計劃項目扶持
出品：中國科協科普部
監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。