Nature子刊：英國帝國理工學院研究人員發現治療癌症和年齡相關疾病的新靶點_風聞

伴隨着現代醫學技術的發展，人類的平均壽命不斷延長，老齡化逐漸成為世界各國所關注的重要問題，人們迫切希望深入瞭解衰老機制以及發展抗衰老的新方法。

 

衰老是由複製耗竭、致癌激活或基因毒性藥物等應激誘導的細胞反應。在衰老誘導後，細胞進入穩定的細胞週期阻滯狀態，這一過程由細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑（例如p16INK4a和p21CIP1）的上調介導。衰老細胞還經歷多種表型變化，包括形態改變、染色質重塑、細胞器重組、代謝改變和產生一種被稱為衰老相關分泌表型（SASP）的生物活性分泌組。

 

急性衰老誘導是一種保護性反應，通過限制受損細胞的複製來限制癌症和纖維化。然而，衰老過程中積累的衰老細胞會導致許多病理。在老年正常小鼠中選擇性殺死p16INK4a陽性衰老細胞，可以改善健康狀況、延長壽命，並緩解動脈粥樣硬化、骨關節炎和神經退行性疾病等病理。這些研究結果為治療衰老奠定了基礎。

近日，英國帝國理工學院的研究人員在Nature Cell Biology期刊發表了題為：COPI vesicle formation and N-myristoylation are targetable vulnerabilities of senescent cells 的研究論文。

該研究通過RNAi篩選，發現了一個名為包被蛋白複合物I（COPI）的Senolytic靶向通路，靶向抑制該通路，能夠導致衰老細胞的死亡，從而改善了癌症及纖維化小鼠模型的結局。

 

該研究還進一步發現，一類間接抑制COPI通路的藥物——N-肉豆蔻酰轉移酶抑制劑（NMTi）可作為殺死衰老細胞，治療癌症及纖維化等年齡相關疾病的候選藥物。

這項研究發現了衰老細胞之前未知的脆弱性，為治療癌症、纖維化及其他衰老相關疾病開闢了新的可能性。

 

 

目前已發現了多種Senolytics（衰老抑制劑），能夠選擇性清除衰老細胞，重建組織穩態，改善許多年齡相關疾病的預後。包括達沙替尼和槲皮素（簡稱D+Q）、Bcl2家族抑制劑如ABT-263和ABT-737、改良的FOXO4-p53干擾肽、HSP90抑制劑、心肌苷和β-半乳糖苷酶活化納米顆粒以及前藥。

 

首次在人類中進行的研究已經證實了Senolytics在減輕人類患者衰老負擔方面的潛力。然而，一種針對骨關節炎的Senolytic藥物MDM2抑制劑的二期臨牀試驗的失敗，突顯了發現更有效和更特異性的Senolytics的必要性。為此，我們需要全面揭示促進衰老細胞存活的分子通路。

在這項研究中，研究團隊使用基於基因干擾（RNAi）的基因篩選，在7000多個可成藥基因中尋找影響衰老細胞存活的分子通路。結果發現了一個名為包被蛋白複合物I（COPI）的Senolytic靶向通路，靶向抑制該通路，能夠導致衰老細胞的死亡。而靶向該通路的治療，能夠改善了癌症和纖維化小鼠模型的結局。 

 

 

進一步研究顯示，在一種名為顱咽管瘤的兒童腦腫瘤的臨牀前模型中測試這種Senolytic時，其能夠殺死大多數衰老細胞。這些結果表明，值得進一步探索這種藥物作為對抗侵襲性腫瘤的潛在治療方法。

基於這些發現，研究團隊探索了靶向COPI通路的候選藥物。雖然現有的一些藥物可以直接干擾COPI通路，但由於其在血液中的半衰期較短，因此效果有限，不適合臨牀使用。

因此，研究團隊與 Myricx Bio 公司合作，研究了另一類間接抑制COPI通路的藥物——N-肉豆蔻酰轉移酶抑制劑（NMTi）是否也可以靶向衰老細胞，實驗結果是積極的，NMTi表現出強大的Senolytic作用，能夠選擇性殺死衰老細胞，有效改善小鼠模型中癌症和纖維化的結局。論文通訊作者Jesus Gil教授表示，這項工作定義了一種新型Senolytic藥物，擴展了治衰老相關的多種疾病的可能性，包括癌症、特發性肺纖維化（IPF）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等等。

總的來説，這項研究發現了衰老細胞之前未知的脆弱性，為治療癌症、纖維化及其他衰老相關疾病開闢了新的可能性。據悉，研究團隊正在進行進一步的研究和潛在臨牀試驗，這代表着在我們在追求健康老齡化方面取得的有希望的新進展。