千億美元級！連敗20年後，她做出史上最值錢的藥_風聞

作 者丨李敦敏

華商韜略出品丨ID：hstl8888

9個月狂攬142億美元銷售額，市值飆升至4600億美元，傲居歐洲上市公司之冠，吊打丹麥2022年GDP。

這是丹麥生物醫藥企業諾和諾德的最新成績單，也是一份掀起全球產業狂潮的成績單，甚至它還刺激了一張更大的成績單：問鼎全球5000億美元“藥企之冠”。

 

締造這一切的，是一款新的神藥——Wegovy司美格魯肽（諾和泰），以及它背後的"GLP-1"。

 

若問當下全世界最具王炸效應的神藥是誰？答案一定是：

 

諾和諾德旗下的司美格魯肽Wegovy。

新一代GLP-1（胰高糖素樣肽-1/glucagon-like peptide-1）受體激動劑司美格魯肽Wegovy，原本是分別於2017及2019年獲FDA批准注射劑（Ozempic）及口服片劑（Rybelsus）兩種藥型，主要用於治療2型糖尿病的新型降糖藥物。

 

但現在，它卻被視為肥胖者的福音，並且因此一鳴驚人。

 

其關鍵轉折發生在2021年，經諾和諾德申請，FDA批准了Wegovy的減重適應症。通俗地説，就是可以用來減肥。2022年，依靠這一新增療效，2020年全球銷售才35億美元的司美格魯肽實現了118.12億美元的全球營收，一款藥就佔到了諾和諾德整體營收的47％。

 

特斯拉創始人馬斯克便是Wegovy的忠實用户，2022年10年，他就在推特上發文稱，自己在一個月內減重9公斤，秘訣就是定期禁食以及服用Wegovy。

 

這條推文，迅速傳遍世界，讓服用Wegovy成為時尚，也讓進入2023年的Wegovy更加火爆。11月2日，諾和諾德公佈三季報業績報告中，司美格魯肽（包括注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和注射用減重藥Wegovy）再次成為銷售額貢獻的絕對主力。根據報告：

 

前三個季度，諾和諾德僅司美格魯肽的銷售額就高達142.32億美元，同比增長86%。

 

火爆之中，諾和諾德還進一步火上澆油：

 

2023年8月8日，諾和諾德公佈了一項歷時5年、1.7萬人的三期試驗結果（SELECT臨牀），結果顯示，與安慰劑相比，每週一次皮下注射2.4mg司美格魯肽，可使無糖尿病史的超重或肥胖成人發生重大不良心血管事件的風險降低20%。

 

而此前的臨牀結果已顯示，涉及4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，在接受司美格魯肽治療後的68周內，平均體重減輕了17-18%，安全且耐受性良好。 

 

**不但能減肥，還能減低重大不良心血管風險，**讓這款原本是為2型糖尿病患者設計的降糖藥，穩穩坐上減肥藥領域的新王位，也讓其銷售額繼續飆升。

 

有預測稱，司美格魯肽2023年全年的最終銷售額有望逼近200億美元，並有望很快取代K藥（抗癌藥Keytruda），成為全球的新一代藥王。有抗癌神藥之譽的K藥，由美國醫藥巨頭默沙東研發，並於2014年獲批上市，其2022年全球銷售額高達209.37億美元。

 

Wegovy對K藥的超越還是未知，但在資本市場，仰仗司美格魯肽一飛沖天的諾和諾德卻早已超越了默沙東。Wegovy尚未獲批減肥適應症的2020年年底，諾和諾德的市值才1700億美元左右，默沙東同期市值為約2000億美元，但到今天：

 

諾和諾德的市值已經飆升至超過4600億美元，但默沙東卻整整少了將近2000億美元為2600億美元左右。

 

如此王炸的司美格魯肽，在近30年前，卻差點就被諾和諾德打入冷宮了。

 

自1923年胰島素誕生以來，就成為糖尿病的終極療法，但胰島素可能引起低血糖，甚至嚴重低血糖和死亡。因此，人們一直在不斷尋找和探索治療糖尿病的新藥物。

 

1983年天然GLP-1首次被發現，10年後，科學家們發現GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。這意味着其有挑戰胰島素地位的機會。

但不幸的是**雖然GLP-1具備“降糖”特性，但其注射進入體內後不到2分鐘就被降解了，**糖尿病人需要的是長期生效的藥物，2分鐘注射一次顯然不現實。

GLP-1被開發成藥的機會微乎其微，這一共識在當時也得到了業內認可。

大部分製藥公司開始紛紛放棄繼續開發GLP-1成藥的想法，諾和諾德也是其中之一。再加上當時諾和諾德因廠房污染受到FDA制裁，進行了大批裁員，內外困境下，不被看好的“明星項目”GLP-1便成為裁員的“重災區”。

 

偉大的產品背後有傳奇的故事，這次創造“司美格魯肽”故事的主角是一位女性科學家。

1994年洛特·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）作為當時組裏最年輕的研發員，剛休完產假回來，面對的“王炸局面”就是：她所在的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 研究部門幾乎被裁空，上司走了、同事離開。

 

一句“你來搞清楚GLP-1”，洛特一夜之間被迫成為挑大樑的人。她願意站出來也是因為自身沒有博士學位，在業內以及公司也不被重視。當時洛特暗下決心：一定要在GLP-1項目上做出一些名堂來。

但攻克GLP-1難成藥，尤其是降解速度太快的挑戰，是行業都避之不及的難題。

 

面對幾乎不可能完成的任務，洛特經過幾個月的摸索，總結出三個可能突破的方向，包括改變GLP-1核心分子讓其不易降解、通過抑制劑降低降解速度，以及給GLP-1穿一層“護身符”，讓其在體內循環時不被損傷。

 

經過無數次試驗、碰壁後，洛特和團隊發現最有希望的成藥方向就是給GLP-1穿上一層防護衣，但要從無數候選藥物中找到一個“合適”保護GLP-1的談何容易。

由於研發2年多都遲遲沒有進展，諾和諾德管理層的耐心也被消耗殆盡，直接下了最後通牒：如果一年內研發不出可成藥的GLP-1，1997年公司將全面停止GLP-1項目。

 

功夫不負有心人。洛特團隊已經找到了一款候選藥物，就是後來誕生的“利拉魯肽”，但其實一開始這款藥物的穩定性並不好，最後她們為這款藥物添加了一個類似“支架”的間隔，這讓GLP-1的失效時間就會慢上很多。

**1997年，經過改進後的“利拉魯肽”誕生，這次新藥物的半衰期能夠達到12個小時，達到“成藥”的標準。**這在GLP-1成為治療糖尿病藥物的萬里長征上邁出關鍵一步。

但新藥研發九死一生，利拉魯肽誕生過程也相當驚心動魄。在動物試驗中，由於觀察到注射利拉魯肽的小白鼠患甲狀腺癌的風險有增加現象，這一項目幾乎夭折。此後，在進入臨牀人體試驗時，又遇到了導致噁心副作用的挑戰。

“打下去就會吐的藥，誰肯接受？”不甘心失敗的洛特想盡各種方法，最後終於發現，就像“少食多餐”，在正式用藥前一週先少量給藥，人體會更快習慣這種新的化合物。

 

利拉魯肽的研發進展稱不上神速。畢竟在90年代，諾和諾德最暢銷的依舊是胰島素產品，而當時GLP-1團隊要從胰島素部門擠出一些資源來困難重重。這也導致利拉魯肽的臨牀研發被延誤了好幾年。

直到2005年，禮來的全球首款GLP-1類藥物艾塞那肽上市後，成功激發了其他製藥公司開發更有效、更持久的GLP-1藥物的熱情。

已經連續失敗了20多年，幾乎被全公司嫌棄的洛特團隊，也頓時成為香餑餑，甚至被管理施壓：“為什麼GLP-1產品開發得如此緩慢。”5年後，2010年，利拉魯肽才姍姍來遲，用於治療2型糖尿病。

 

從降糖轉向減重適應症，利拉魯肽最初其實是遭到強烈反對的。

過去幾十年，獲批上市的肥胖症藥物不少，但大多都曾因安全問題被退市，包括羅氏的西布曲明、賽諾菲的利莫那班、衞材製藥的氯卡色林等。還有遭到反噬的，比如1999年，相關製藥公司支付48.3億美元的一次性賠償金，以解決所有關於芬氟拉明和右芬氟拉明的訴訟。

從安全性到收益考慮，諾和諾德的CEO以及醫藥部門負責人認為，肥胖是由於個人生活方式的選擇不當而造成的，比如他們暴飲暴食、不願鍛鍊、缺乏自律性等等。

在洛特半年多的勸説下，幾位高管最終才改變觀念，支持啓動評估GLP-1藥在治療病理性肥胖方面的臨牀試驗。2014年，諾和諾德的利拉魯肽被美國FDA批准用於肥胖症治療，拉開了新一代減肥藥的序幕。

▲利拉魯肽減重數據

這一年，在領導GLP-1項目20年後，洛特在丹麥哥本哈根大學成功通過了醫學博士學位的論文答辯。

有了利拉魯肽的成功經驗，2012年洛特研發團隊駕輕就熟，像發現利拉魯肽一樣，發現了化合物217在人體內的半衰期約為160小時，而且高峯值與低谷值的差距很小，在體內代謝的濃度變化曲線平緩，非常適合開發成每週一次注射藥物。

 

法語的“一週”是“semaine”，就這樣，藥物名“司美格魯肽”（semaglutide）誕生了。它有標準的7天半衰期，一週一次給藥，血藥濃度平穩。2021年6月，第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽，在2型糖尿病的適應症之上，再度獲批肥胖適應症。

 

從降糖到減肥的成功跨界，司美格魯肽開始劍指新一代藥王，也順勢點燃了沉寂多年的減肥市場。

 

諾和諾德並非減肥神藥的獨一份，司美格魯肽席捲全球之時，從GLP-1時代就與諾和諾德並肩挑戰的美國禮來，同樣大力加碼着從降糖到減重的耕耘和收割。

 

從最新進展來看，禮來甚至已在這場越來越激烈的“雙王之爭”中後來居上。

 

就在11月8日，禮來的重磅減肥藥物替爾泊肽獲得FDA批准上市。而在此之前的禮來，已經憑藉在減肥藥的超級預期持續股價飆升，並於今年8月，成為史上第一家市值突破5000億美元的醫藥企業。

 

對諾和諾德來説，更大的麻煩還在於：在三期頭對頭試驗中，替爾泊肽在降糖和減肥效果上，都取得了優於司美格魯肽的表現。

 

面對禮來減肥藥替爾泊肽的威脅，諾和諾德也在想方設法維持司美格魯肽減肥藥市場的強勢地位。禮來替爾泊肽獲批不到一個星期，2023年11月14日，諾和諾德緊急在Clinicaltrials.gov網站上註冊了“升級版司美格魯肽”CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用於減肥的三期臨牀試驗，顯然是要將減肥神藥的頭牌地位搶回來。

 

神仙打架小鬼遭殃，但也帶動整個減肥藥市場重燃激情。

 

綜合相關專業機構預測，2030年，GLP-1在2型糖尿病和肥胖領域的市場規模，僅在美國市場就可達900億美元，進而有望取代此前的PD-1/L1類抗癌藥物成為全球新藥王。

 

雖然如今諾和諾德和禮來已佔據全球減肥藥市場95%的份額，但在減肥藥市場規模加速“狂飆”之下，一大批藥企都在針對GLP-1這一靶點的研發跑步前進，並且把研發方向延伸至包括更為方便的口服制劑，單靶點到雙/多靶點，以及進一步拓展適應症。

11月，阿斯利康以最高交易金額超過20億美元的價格引進了一款中國藥企誠益生物生產的口服GLP-1產品；勃林格殷格翰則朝着GLP-1靶點研發新的適應症，包括非酒精脂肪性肝炎和肝纖維化等。

**已對全球產業前沿跟蹤反應非常迅速的中國藥企，更是從新藥研發到仿製再到原料藥全面跟進。**據統計，截至2023年上半年，國內已經申請臨牀及以上的GLP-1類藥物一共99個，已經批准上市的創新藥10個，生物類似藥僅有華東醫藥的利拉魯肽。

在司美格魯肽的研發競速中，國內藥企有能夠一爭高下的，似乎只剩下了信達和禮來聯合開發的雙靶點激動劑瑪士度肽，臨牀效果也顯示優於司美格魯肽，預計將在2024年底前後上市。其中和澤醫藥、正大天晴、通化東寶、翰宇藥業的利拉魯肽也已提出上市申請。

渴望在減肥藥市場分一杯羹的還有原料藥市場，**由於GLP-1受體激動劑合成和純化難度較大，諾和諾德的司美格魯肽擴產受限。**目前，司美格魯肽在國內的原料藥供應商共有4家，分別是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江蘇諾泰澳賽諾生物、蘇州天馬醫藥集團。以上四家公司均已實現原料藥中美雙報。

可以説，減肥藥產業鏈上的各個玩家都在火力全開，甚至戰火都燒到了專利端。

在2022年利拉魯肽專利到期後，**司美格魯肽注射液專利在中國也將於2026年到期，**四環醫藥、華東醫藥等仿製藥廠商已接連對司美格魯肽發起專利挑戰。2022年9月5日，國家知識產權局判定司美格魯肽核心專利（CN200680006674.6）全部無效。

從減肥效果、安全性、市場前景到入場門檻，減肥藥市場的“天花板”一點一點被捅破，GLP-1也成為了市值“暴漲密碼”。伴隨諾和諾德與禮來的股價翻倍上漲，全球市值最高的兩家製藥企業均與減肥藥高度相關，或者説是減肥藥成就了兩大全球新藥王。

對於國內久旱的醫藥A股來説，減肥藥就像一針“興奮劑”，近三個月減肥藥板塊指數漲幅超30%，減肥概念股裏的常山藥業、博瑞醫藥的漲幅更是達到300%和163%。

風浪越大魚越貴。在司美格魯肽掀起的全球減肥藥熱潮下，捲到頭的GLP-1靶點研發風險已經開始顯現。

今年以來，諾華叫停了處於臨牀開發階段的減重項目，阿斯利康也放棄兩款GLP-1藥物的臨牀開發，就連“宇宙大藥廠”輝瑞也因產品安全性問題，終止了GLP-1R小分子激動劑Lotiglipron的後續開發。強生則表示，“目前不具備進入肥胖藥物領域的科學專業知識” 。

**一款新藥從誕生到走向“藥王之路”從來都不是一帆風順的。**司美格魯肽的成功同樣如此，長達10多年只有失敗再失敗的漫長研發暗夜裏，洛特團隊稍微信念鬆動一點，向現實妥協一點，公司稍微短視一點，GLP-1的研發都可能半途而廢，歷史就可能被改寫。

而現在回頭看，它的成功，卻又充滿着偶然，甚至運氣。如果諾和諾德當時徹底放棄項目，如果洛特團隊少做幾次實驗或靈光閃現，歷史也可能改寫。

這也正是顛覆性大創新的魅力和魔力所在，它從來都有不確定的偶然甚至運氣，但也總是偶然背後有必然：**從本質出發的獨立思考與追根究底，專注到偏執的百折不撓且對目標永葆熱情，以及不只為商業而更為造福眾生的初心，**都是偶然奇蹟背後的必然基因。

[1]《新藥的故事》梁貴柏

[2]《重磅GLP-1藥物誕生記——這名女性科學家如何帶來減重療法新時代》藥明康德

[3]《尋訪勝利之藥（2）》三聯生活週刊