類器官之父最新論文，為肺部神經內分泌腫瘤帶來治療新靶點_風聞

2009年，荷蘭 Hubrecht 研究所的Hans Clevers等人使用來自小鼠腸道的成體幹細胞培育出首個腸道類器官，開創了類器官研究的時代。此後，Hans Clevers 成立了類器官技術孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，併成功孵化了多家類器官研究公司。

自2009年以來，類器官領域研究成果不斷，許多新型類器官和更復雜的類器官不斷湧現，為新藥研發、精準治療、再生醫學等領域帶來了更強大的工具。

神經內分泌腫瘤（NEN）包括高分化的神經內分泌瘤（NET）和低分化的神經內分泌癌（NEC）。由於缺乏準確的研究模型，NEN患者的治療選擇有限。

2023年12月11日，Hans Clevers 團隊在 Cancer Cell 期刊發表了題為：Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites 的研究論文。

該研究從肺部神經內分泌瘤（NET）建立了患者來源的腫瘤類器官（PDTO），並從NEC的一個未被充分研究的亞型——大細胞神經內分泌癌（LCNEC）中構建了PDTO，這些PDTO保持了來源腫瘤的基因表達模式、瘤內異質性和進化過程。

該研究進一步確定ASCL1是LCNEC對BCL-2抑制劑治療反應的潛在生物標誌物。此外，該研究還發現肺部NET患者來源的腫瘤類器官（PDTO）對EGF的依賴性。與這些發現一致的是，研究團隊在一個獨立隊列中發現，大約50%的肺部NET表達EGFR。該研究確定了一個可成藥的肺部NET亞型的脆弱性，強調了這些患者來源的腫瘤類器官（PDTO）模型的實用性。

神經內分泌腫瘤（NEN）具有神經內分泌分化的特徵，在肺和胃腸胰系統中發病率最高，包括兩種不同的實體：神經內分泌瘤（NET）和神經內分泌癌（NEC），後者是低分化、高級別腫瘤，中位預期壽命不足1年。NEC可進一步細分為小細胞NEC和大細胞NEC。

小細胞NEC最常見於肺部，小細胞肺癌（SCLC）約佔所有肺癌的15%，並且比其他NEC研究得更深入。大細胞NEC（LCNEC）在胃腸胰（GEP）中更為常見。無論組織部位，治療LCNEC患者的指南仍然很初級。SCLC的治療指南是否適用於LCNEC患者，目前尚不清楚。

NET是高分化、低級別腫瘤（G1和G2）。雖然低級別NET通常預後良好，但高達35%的NET患者存在轉移，導致整體生存率顯著下降。轉移性G2期肺部NET患者的10年疾病特異性生存率為18%，目前尚不清楚這些患者的最佳治療策略。

對肺部NET的分子分析將其分為三組：侵襲性較小的A1組和A2組，以及侵襲性更大的B組。之前有發現了一個肺部NET亞組，稱為supra-carcinoids，具有低級別NET的組織病理學特徵，但分子特徵為大細胞NEC（LCNEC）的高侵襲性腫瘤。與G1/G2肺部NET相比，supra-carcinoids的10年總生存率較低，這表明了其臨牀相關性。

其他對肺部NEN的分析已經確定了與supra-carcinoids具有相似特徵的腫瘤亞羣，並且有幾篇已發表的報告顯示了高分化肺部NET的高度疾病特徵。但目前總體對supra-carcinoids的生物學知之甚少。

對於LCNEC或臨牀上侵襲性NET患者缺乏明確的治療標準，這突顯了臨牀上未滿足的需求。對小細胞肺癌（SCLC）研究受益於其多種疾病模型，然而，大細胞NEC（LCNEC）和神經內分泌瘤（NET）研究因缺乏臨牀前模型來測試關於神經內分泌腫瘤（NEN）潛在治療靶點和進展機制的假設而受到阻礙。

患者來源的腫瘤類器官（PDTO）是腫瘤細胞的三維培養物，可以長期擴增，並代表其來源腫瘤組織。迄今為止，只有少數PDTO來自高級別神經內分泌腫瘤（NEN），包括SCLC、肺部LCNEC和G3級胃腸胰NET和NEC。

在這項研究中，研究團隊建立了神經內分泌腫瘤（NEN）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）的，包括低級別肺部NET（LNET）和來自多個組織部位的大細胞NEC（LCNEC）患者來源的腫瘤類器官（PDTO），還描述了小腸NET（SINET）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）的短期培養。

通過多組學和表型分析，研究團隊證實了神經內分泌腫瘤（NEN）患者來源的腫瘤類器官（PDTO）對其來源腫瘤的忠實度，並表明了它們保留了腫瘤內部的異質性和活躍的進化過程。利用這個平台，該研究發現了肺部NET雅興中一個潛在的可成藥治療弱點，表明生長因子依賴可能是這些腫瘤的一個特徵，可以用於治療。