2022中國生命科學十大進展：新冠突變株免疫逃逸機制等入選

日前，中國科協生命科學學會聯合體公佈2022年度中國生命科學十大進展，本年度入選項目具有原創性突出、社會意義重大的特點。其中，“新冠病毒突變株免疫逃逸機制”研究，為全球新冠疫情防控提供了新的認識；“缺血性腦血管病精準治療方案”研究開創了國際腦血管病領域精準治療的先河；“多細胞生物自噬起始的分子機制”研究對探究神經退行性疾病等的發生發展有重要意義。入選的研究項目均面向人民生命健康，聚焦解決熱點問題。

據介紹，中國科協生命科學學會聯合體以“公平、公正、公開”為原則開展年度“中國生命科學十大進展”評選。本年度繼續將項目成果進行知識創新和技術創新分類推薦和評選的方式，組織成員學會推薦，由基礎生命科學、生物技術和臨牀醫學等領域同行資深專家評選，並經中國科協生命科學學會聯合體主席團審核，最終確定7個知識創新類和3個技術創新類項目成果為2022年度“中國生命科學十大進展”。

“中國生命科學十大進展”評選辦法日臻完善，評審委員會專家人數持續增加。本年度評審專家包括聯合體各成員學會推薦的本領域兩院院士、優秀一線科學家代表，以及歷屆“中國生命科學十大進展”入選項目負責人，並實行迴避制度，進一步體現了評選的專業、權威和公正。

中國科協生命科學學會聯合體自2015年起開展年度“中國生命科學十大進展”評選工作，旨在推動生命科學研究和技術創新，充分展示和宣傳我國生命科學領域的重大科技成果。目前評選活動已連續開展8個年度。每年公佈評選結果後，邀請入選項目專家編寫和出版科普書籍，並舉辦交流會暨面向青少年的科普報告會，向公眾揭示生命科學的新奧秘，為生命科學新技術的開發、醫學新突破和生物經濟的發展提供新的思路，極大提高了生命科學和相關技術的社會影響力。

2022年度“中國生命科學十大進展”評選結果（排名不分先後）

新冠病毒突變株免疫逃逸機制

新冠病毒奧密克戎株不斷突變，在全球引起多輪疫情。解析新冠突變株的體液免疫逃逸機制對於新冠疫苗研發和疫情防控具有重要指導意義。

北京大學謝曉亮、曹雲龍團隊聯合中國科學院生物物理研究所王祥喜團隊和中國食品藥品檢定研究院王佑春團隊，率先報道了新冠奧密克戎及其亞型變異株的體液免疫逃逸特徵與分子機制。首次解析了多種突變株的結構特徵和感染特性，並詳細刻畫了新冠中和抗體的全表位分佈和逃逸圖譜。揭示了奧密克戎BA.1攜帶的突變可特異性逃逸原始株感染和疫苗接種所誘導的中和抗體，而奧密克戎BA.4/BA.5攜帶的突變可特異性逃逸BA.1感染所誘導中和抗體，證明通過奧密克戎感染實現羣體免疫來阻斷新冠傳播是無法實現的。該系列研究增進了世界新冠疫情防控的科學認識，為廣譜新冠疫苗和抗體藥物的研發方向提供了重要數據參考和理論支持。

該成果5篇研究論文分別發表於《自然》、《細胞》、《細胞：宿主與微生物》雜誌（Nature, 608:593-602; Nature, 602:657-663; Nature, 603:919-925; Cell, 185(5):860-871；Cell Host & Microbe, 30(11): 1527-1539.e5）。

奧密克戎BA.1刺突蛋白的結構特徵與免疫逃逸機制

膽固醇外排的新通路及降脂新策略

我國心血管疾病患者有3.3億，血液中膽固醇過多是主要危險因素。現有降脂藥雖能不同程度降低血脂，但存在一定的副作用和侷限性。膽固醇的分子結構決定了其在生物體內很難被降解，因而發現將膽固醇外排到體外的方法，對於研發新的降脂藥具有重要意義。

武漢大學泰康生命醫學中心宋保亮團隊研究發現糖蛋白受體ASGR1缺失後，膽固醇被外排到膽汁內，進一步通過糞便離開機體。抑制ASGR1功能可促使膽固醇大量外排，血脂和肝脂下降，對動脈粥樣硬化起到很好療效。同時，ASGR1的中和抗體可以與現有降脂藥物聯用，起到更好的降脂效果。該發現為研發促膽固醇外排的新型降脂藥物指明方向，ASGR1已成為多家制藥公司研發降脂藥的熱點靶標。

該成果研究論文發表於《自然》期刊（Nature, 2022, 608 (7922): 413-420）。

抑制ASGR1促使膽固醇外排到膽汁和糞便中並可預防動脈粥樣硬化斑塊形成

哺乳動物染色體工程新技術與染色體人工演化

在漫長的生命進化過程中，染色體會發生重排而導致核型變異。每百萬年齧齒類動物就會積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長類動物也會積累1.6種染色體重排。這類事件如何在實驗室模式動物中進行模擬和研究？

中國科學院動物研究所李偉、周琪團隊與中科院分子細胞科學創新中心李勁松團隊等首次實現了哺乳動物完整染色體的可編程連接，創建出一系列具有19對染色體的全新核型的實驗小鼠，在實驗室以人工設計的方式實現了自然界中經過數百至數萬年才能實現的核型演化事件。該研究發現了染色體長度的限制；揭示了染色體重排對生殖的影響；證實基因組組裝的穩健性是染色體演化的重要基礎，為哺乳動物染色體結構改造、動物新核型亞種的創造以及染色體結構變異疾病的模擬提供了可行的技術路線，開啓了哺乳動物染色體遺傳改造的新領域。

該成果發表於《科學》和《細胞研究》雜誌（Science， 377(6609):967-975；Cell Research，32.11 (2022): 1026-1029）。

染色體連接小鼠“小竹”，擁有獨特的染色體組型

人類早期胚胎翻譯組圖譜及合子基因組激活因子研究

在人類卵子受精後，早期胚胎起初基本處於轉錄沉默狀態，翻譯調控對於卵子成熟、受精及胚胎基因組激活都起到了重要作用。合子基因組激活作為生命的第一次基因表達，是胚胎髮育啓動的標誌性事件。然而人類合子基因組是如何激活的長久以來一直是一個未解之謎。

清華大學頡偉教授、山東大學陳子江院士與趙涵教授課題組，通過開發超靈敏翻譯組與轉錄組聯合測序技術，首次繪製了人類早期胚胎髮育的翻譯圖譜。該工作通過尋找基因組激活時期高翻譯的轉錄因子，鑑定出了TPRX1/2/L家族蛋白，證明其對人類合子基因組激活和早期胚胎髮育起到了重要調控作用。該工作解決了人類胚胎程序第一次是如何啓動的重大基礎科學問題，並且為未來治療不孕不育、改善輔助生殖技術提供了重要的理論基礎和研究工具。

該研究成果發表於《科學》雜誌 (Science 378, eabo7923)。

人類卵子和早期胚胎翻譯組與轉錄組聯合測序揭示翻譯調控機制和合子基因組激活關鍵因子

高精度生命全景時空基因表達地圖繪製

細胞是生命的基本功能單元。細胞類型、定位和細胞間通訊的分析對於理解器官功能、個體發育、人類疾病和物種器官演化至關重要。

華大生命科學研究院汪建、徐訊領導的團隊基於自主DNA納米球測序技術，研發了高精度大視場空間轉錄組技術，將認識生命的分辨率推進到了500nm的亞細胞級，相比過去同類技術，分辨率提升了200倍，視野大小提升了483倍。基於該技術華大聯合中科院、南方科技大學、華中農業大學及廣東省人民醫院等團隊在國際上首次繪製了小鼠、果蠅、斑馬魚、擬南芥和蠑螈等重要模式生物迄今為止最高精度最全面的時空基因表達數據集，並發現了過程中起關鍵調控作用的全新細胞類型。該系列成果發表後在國際上引起熱烈反響，推動成立了中國科學家主導的時空組學全球聯盟STOC，吸引了來自25個國家190餘科研團隊參與。

本項目相關成果共計5篇論文以專題和封面文章的形式分別在Cell，Science及Developmental Cell發表。時空組學全球聯盟STOC在Cell官網同步發佈。（https://www.cell.com/consortium/spatiotemporal-omics）

二甲雙胍靶點的發現及其延緩衰老的機制闡明

二甲雙胍不僅是治療二型糖尿病的一線藥物，臨牀研究還發現，二甲雙胍具有抗腫瘤、延緩衰老等神奇功效。但是二甲雙胍上市65年來，其作用靶點始終是一個謎。

廈門大學林聖彩團隊歷經7年的科研攻關，發現了一種稱為PEN2的蛋白質是二甲雙胍的靶蛋白。重要的是，該研究不僅發現了二甲雙胍的直接作用靶點，而且還從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路線圖。他們還篩選到一個能模擬辟穀效應（卡路里限制）的化學藥物（俗稱“辟穀精”），具有降糖、治療脂肪肝、延長壽命的效果；還發現了 “辟穀精”和二甲雙胍均借道先前他們發現的葡萄糖(卡路里限制)感知通路，從而偶聯到AMPK長壽相關通路，達到治療糖尿病和脂肪肝等重大代謝性疾病以及延緩衰老等作用。二甲雙胍作用機制研究專家Kei Sakamoto和糖尿病研究專家Niels Jessen撰文指出，該發現對研發克服二甲雙胍缺陷的新型替代藥物有重要價值；AMPK領域專家David Carling撰文稱“辟穀精”為找尋已久的攻克代謝性疾病的魔法彈藥。

該成果兩篇研究論文發表於《自然》雜誌（Nature, 2022, 603: 159-165）和《自然-代謝》雜誌（Nature Metabolism, 2022, 4: 1369-1401）。

二甲雙胍作用於葡萄糖感知通路模式圖

缺血性腦血管病精準治療方案

高復發是缺血性腦血管病防治的世界難題，但各國指南推薦的阿司匹林單一抗血小板治療效果有限，而疊加其他藥物的聯合抗血小板治療的臨牀研究均因無效或增加嚴重出血風險而失敗，因此聯合治療曾被國際指南禁用於缺血性腦血管病。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍團隊在國際上首次提出的阿司匹林疊加氯吡格雷的短程雙通道雙效應聯合治療方案改寫了歐美等多國指南。基於此方案他發現氯吡格雷吸收與代謝通路的關鍵基因ABCB1、CYP2C19和F2R均顯著影響藥物療效，並針對攜帶氯吡格雷功能缺失等位基因的人羣提出了“繞行基因”的替格瑞洛替代治療方案，該方案可使復發風險相對降低23%，被NEJM評價為開啓了腦血管病基因指導治療的新時代，被Nature Medicine和European Heart Journal評價為基因分型指導腦血管病治療的新契機。

以上研究成果發表於《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med 2021,385(27): 2520-2530）。

攜帶CYP2C19功能缺失等位基因者應用替格瑞洛替代治療方案的有效性

研發顛覆性基因解碼技術，描繪世界首張“擾動圖譜”

人類基因組早被測序，但其功能至今鮮為人知，這嚴重妨礙了疾病診治。上海科技大學池天團隊，獨闢蹊徑，八年一劍，將“CRISPR基因編輯”和“Cre基因重組”兩大底層工具融合成顛覆性的“高通量、泛組織”基因功能解碼技術iMAP，能將小鼠基因的解碼速度提高至少100倍。本工作還利用iMAP,成功描繪了世界首張“擾動圖譜”，它展示了小鼠90個蛋白編碼基因分別在39種組織細胞的基本功能,也必將催生覆蓋全部基因和組織、解碼整部“生命天書”的“全景擾動圖”，後者將成為未來人們探索生命奧秘時必不可少的“世界地圖”。iMAP性能穩健、操作簡單、易於普及、用途廣泛(包括挖掘疾病藥靶和優化水稻品種)，實現了基因解碼領域從0到1的技術突破。

該成果發表於《細胞》雜誌【Cell，2022，185(16):3008-3024.e16】

iMAP工作原理及其用途。

右圖（“飛天撒花”）是iMAP工作原理的“敦煌版”，展示飛天(Cre)從花瓶（轉基因）中釋放出花朵（gRNA）,後者產生嵌合鼠（設計：李自豪，池天）

多細胞生物自噬起始的分子機制

自噬在細胞中起到“清道夫”的功能，通過把細胞內錯誤摺疊的蛋白質、損傷的細胞器等“垃圾”包裹在一個稱作自噬體的雙層膜結構，並運送到溶酶體進行降解及回收。自噬對抵抗多種應激和維持細胞穩態至關重要。尋找決定自噬體形成的信號是自噬領域一個長期懸而未決的難題。

中國科學院生物物理研究所張宏團隊發現，自噬誘導時，內質網表面發生鈣瞬變，並觸發FIP200自噬起始複合物發生液-液相分離，形成的FIP200凝聚體與內質網膜蛋白結合並定位於內質網，成為自噬體起始位點。該工作揭示了內質網表面鈣瞬變是啓動自噬體形成的關鍵信號，極大地促進了人們對自噬分子機制的理解，並對探究內質網鈣失調導致的神經退行性疾病等相關疾病中自噬異常的機理有重要意義。

該研究成果發表於《細胞》雜誌（Cell, 2022, 185(22): 4082-4098）。

內質網表面鈣瞬變是決定自噬體形成的關鍵信號

水稻抗高温基因挖掘及調控新機制

隨着全球氣候變暖，極端高温天氣頻發，使作物大量減產，加劇糧食安全問題。挖掘作物抗高温基因資源、闡明高温抗性調控機制，以培育抗高温作物品種是當前亟待解決的挑戰課題。

中科院分子植物科學卓越創新中心林鴻宣團隊與上海交通大學林尤舜團隊合作揭示水稻高温抗性的新機制，挖掘出由TT3.1和TT3.2組成的抗高温遺傳模塊TT3，同時首次發現第一個潛在的高温感受器(TT3.1)，其感知並傳遞高温信號給葉綠體蛋白TT3.2，保護葉綠體免受熱傷害；來自非洲稻的TT3.1-TT3.2模塊顯著增強高温抗性，在高温脅迫下比對照增產1倍。林鴻宣團隊又挖掘出水稻抗高温基因TT2，首次揭示鈣信號-蠟質代謝的抗高温新機制，在高温脅迫下TT2比對照增產54.7%。TT2和TT3成果為作物抗高温育種提供珍貴基因資源。

以上研究成果分別發表於《科學》雜誌（Science 376: 1293-1300）和《自然植物》雜誌（Nature Plants 8: 53–67）。

分別來自非洲稻的TT3基因位點（TT3.1-TT3.2模塊）（左圖）和來自熱帶粳稻的TT2基因位點（右圖）比對照顯著增加水稻的高温抗性

（記者 戰釗）