我國科研團隊發現阿爾茨海默病新致病基因

微信公眾號“首都醫科大學宣武醫院”7月4日消息，宣武醫院賈建平團隊首次發現AD新致病基因ZDHHC21突變引起異常棕櫚酰化的新機制。

6月27日，首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊在《BMC Medicine》雜誌發表了題為“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究論文，報道了家族性阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突變介導的蛋白異常棕櫚酰化引起AD病理改變的分子機制。

這是由中國學者首次發現的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開闢了AD研究的新方向，對AD致病機制和藥物開發具有里程碑式的意義。宣武醫院李雯雯博士、龐亞娜碩士、王彥博士為共同第一作者，通訊作者為賈建平教授。

為了探索中國人AD的遺傳機制，賈建平教授團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網絡（CFAN）登記了404個AD家系，共報道了佔世界10%的中國人AD基因突變，發現了53箇中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變為國際上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個AD家系中鑑定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T，p.T209S)並預測有很強的致病性。先證者在55歲時表現出明顯的認知障礙(簡易智力狀態檢查評分=5，臨牀痴呆評分=3)。在雙側額葉、頂葉和外側顳葉皮質觀察到明顯的Aβ滯留。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。

為進一步探索該突變引起AD的分子機制，利用CRISPR/Cas9系統構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，提示該突變具有較強的致病性。

ZDHHC21 p.T209S突變顯著增強FYN棕櫚酰化修飾水平，進一步過度激活NMDAR2B，造成神經元對興奮性毒性的敏感性增加，導致突觸功能障礙。另一方面，APP的棕櫚酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促進AD的發生。

該研究還發現棕櫚酰基轉移酶抑制劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。

綜上，該研究報道了中國家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突變並探索了可能的致病機制，明確了由ZDHHC21 p.T209S突變介導的棕櫚酰化在AD的發生發展中的重要作用，為揭示AD複雜的發病機制提供了新的見解。

賈建平，北京學者，教授，一直潛心研究阿爾茨海默病和相關認知障礙。宣武醫院神經疾病高創中心主任和首都醫科大學神經病學系主任。北京醫學會神經病學分會主委。先後主持國自然重點、重大等項目30餘項。發表論文900餘篇，總被引18200餘次，其中SCI論文300餘篇，32篇發表在Lancet，BMJ，Lancet Neurology，Lancet Public Health，Brain等國際名刊，連續入選全球高被引學者。為我國高等醫學院校人衞出版社統編教材《神經病學》第6、7、8版主編，被168家院校廣為使用。主持制定了《中國痴呆與認知障礙診治指南》2010年和2015年著作彙編版，以及雜誌發表相關痴呆與認知障礙指南系列20餘篇。以第一完成人獲2013年國家科學技術進步二等獎，2020年北京市科技進步一等獎。2021年獲國際阿爾茨海默病協會Zaven Khachaturian科學成就獎，是獲此殊榮的首位中國學者。