包治百癌的神藥來了？專家：失敗概率或超九成

8月1日，美國頂級癌症治療和研究機構希望城市（City of Hope）國家醫療中心週二發佈公告稱，在臨牀前研究中，該機構科學家開發出一種能殺死所有實體惡性腫瘤（癌瘤）的靶向化療藥物。

希望城市研發了一款抗癌靶向藥（PR Newswire）

該消息迅速引爆網絡，結合此前“室温超導材料”的爆火，網友紛紛表示：昨天室温超導引發能量革命，今天抗癌神藥又要引發醫學革命，人類難道在有生之年實現長生不老了？

受該消息刺激，今天A股醫藥CRO板塊集體大漲。

觀察者網在採訪整理部分藥企、醫生和專家的觀點後發現該藥品不僅離實際上市應用距離相對遙遠，其療效也存在被過渡描述的可能性。

而多位業內人士均告訴觀察者網：藥物研發是一個漫長，昂貴，且充滿風險的工作，一款藥物即便動物實驗效果良好，但其進入臨牀試驗，依然有90%的失敗概率。

值得注意的是，目前該藥物依然處在臨牀一期階段，也僅在少數癌種中進行動物實驗測試，而其抑制腫瘤生長的效果是否能在人體當中複製也仍是未知。

抗癌神藥神在哪？

本次希望城市公告裏所提及的臨牀前研究，已經以論文的形式發表在《細胞化學生物學》期刊上。其提及的這款藥物（AOH1996），是一款用來遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細胞核抗原）抑制劑。

癌細胞的快速增殖使得細胞內部經常存有因DNA複製所引起的壓力，而引起DNA複製壓力的事件之一便是複製和轉錄之間的衝突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負責基因表達和基因組複製的兩個關鍵細胞機器在相同的基因組位置上產生相互碰撞，這是造成內源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定的主要原因（因此癌細胞中常帶有受損的DNA）。

癌細胞的這項特徵也被應用於許多抗癌策略當中，通過在癌細胞中引入更多的DNA破壞，可以對癌細胞造成災難性損傷而導致其死亡。增殖細胞核抗原（PCNA）是一種存在於所有真核細胞中的蛋白質，因其在DNA合成和修復中發揮的關鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進展的標誌物，也被視為一個潛在的抗癌靶點。

這款藥物特別針對PCNA的一個癌變形，這種蛋白質在所有擴展瘤的DNA複製和修復過程中起着關鍵作用。

根據臨牀實驗前研究的報告，研究人員在70多個癌細胞系和幾組正常細胞中測試了AOH1996。這種研究性療法阻止了帶有損傷DNA的細胞在G2/M階段分裂，並阻止了在S階段複製錯誤的DNA。最終結果是，AOH1996引發了癌細胞的死亡（或者叫凋亡），同時並沒有中斷健康幹細胞的繁殖週期。

而為什麼這個藥物能夠包治百病，論文作者Linda Malkas博士也給出了自己的解釋。

其在論文中寫道：“沒有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因為此蛋白在以往被認為是‘不可成藥’的，我們發現PCNA是癌細胞中核酸複製錯誤增加的潛在原因之一。現在我們知道了問題所在並可以抑制它，我們將更深入地瞭解該機制，以期開發更加個體化與專一性的癌症藥物。”

在過去二十年時間裏持續開發這款藥物的Linda Malkas博士介紹進一步稱，PCNA就像一個包含多個飛機航站的航空樞紐。數據顯示，癌細胞的PCNA存在獨特的變化，這一事實使其能夠設計出一種只針對癌細胞PCNA的藥物。這款癌症殺手藥丸就像是一個關閉關鍵航空樞紐的暴風雪，只停飛那些攜帶癌細胞的飛機。根據希望城市國家醫療中心給出的試驗圖片，在用藥前（左圖）和用藥（右圖）後，癌細胞的狀態出現了顯著的變化。

希望城市提供的抗癌效果圖

簡而言之，這款被稱為AOH的藥物可以針對僅存於癌細胞的一個特定特徵，從而實現“殺死”癌細胞而不影響正常細胞的效果。

AOH1996在臨牀前研究中對來自乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細胞進行治療，並已經顯示出療效。而且AOH1996可以口服，且代謝穩定，無論是作為單獨治療還是作為聯合治療，都可以抑制腫瘤生長，但不會引起可察覺的副作用。

隨着動物模型驗證藥物可行性後，AOH1996也已經進入Ⅰ期臨牀試驗階段，該階段主要測試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。

美國臨牀試驗資料庫的數據顯示，這個階段的試驗預期在2024年3月底前結束。也就是説，理論上一年左右，便能看到這款藥物在真實患者身上使用的數據。

該藥物目前已經進入臨牀一期（clinicaltrials.gov）

業界集體解讀，臨牀效果依然待定

面對這個聽着能包治百癌的神藥，我們是否可以期待其能夠讓我們實現壽命自由了呢？

實際上，即便是發佈論文的希望城市本身，也對該藥物的療效進行了嚴謹且保守的描述。

CELL官網期刊中的表述其實相對嚴謹和保守：“綜上所述，我們的研究已經表徵了這種現已進入1期臨牀試驗的新藥的獨特分子機制，並且已經驗證了該藥物的獨特作用機制，通過該機制抑制轉錄複製衝突的解決可能為選擇性殺死癌細胞開闢了新的治療途徑。”

尤為關鍵的是，CELL官網期刊“討論”章節中的這一句，表達了研究的侷限性——“我們承認，積極的動物研究結果並不總能轉化為治療癌症患者的成功。未來的臨牀研究需要確定其對癌症治療的功效。”基本為該項藥物的目前所處的研究階段成果進行了定性。

觀察者網在採訪整理了部分專家和業界的觀點後，發現業界普遍認為一款藥物即便進入了臨牀試驗，其能夠最終上市商用的概率也微乎其微，而考慮到該藥品的潛在巨大療效，即便其上市，可能價格也會是一個天文數字，難以在有生之年得到普及。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨牀腫瘤學會 (CSCO) 創始人及監事長馬軍稱：該藥仍處美國的臨牀試驗前期，雖然可對抗泛腫瘤細胞，但僅是前期臨牀試驗，還要進行二、三期和確定臨牀試驗才能證實。

馬軍補充表示抗腫瘤治療沒有神藥。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第一個酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥。PCNA只是其中一個靶點，離成藥還有很長時間。

深圳市第三人民醫院院長、國家感染性疾病臨牀研究中心主任盧洪洲向財聯社記者表示：“樂觀且謹慎，AOH1996雖然在細胞模型和動物模型的臨牀前研究中證實其安全性和有效性，但是該藥物是否能夠在後續的I/II/III期臨牀試驗達到預設研究終點，是否能夠表現出優異的安全性和有效性，我們還需持謹慎態度，需要等臨牀試驗數據發佈再行判斷。”

河北澤運生物總經理、資深醫藥行業專家齊正偉則表示：“醫藥行業從來不缺‘革命性’的好消息，都曾被寄予厚望，但最終都不太盡如人意，所以我判斷國內醫藥行業不會盲目跟風。”齊正偉對財聯社記者舉例道，以曾經備受期待的CAR-T療法為例，寄希望通過增強免疫T細胞的能力，達到消滅癌細胞的效果，當初剛出現的時候，大家都説人類可能完全消滅癌症，但隨着時間的推移，國內外都有相關藥物上市，實踐證明，癌症並沒有被消滅，反倒是癌細胞進化出了更強的“免疫逃脱”能力。

那麼明明動物實驗和藥理都有效，為何依然有90%的藥物臨牀失敗？

知名醫藥新媒體平台《賽柏藍》在一篇文章中對此解釋稱：藥物研發是一個漫長、昂貴且充滿風險的過程，一招不慎滿盤皆輸。因為一款新藥的研發一般需要10~15年的時間，而且每款新藥的平均成本為10~20 億美元。

藥物研發流程圖（賽柏藍）

雖然任何一家制藥公司候選藥物進入臨牀前階段都經過了嚴格篩選以及優化，但是在進入臨牀研究後，90%的候選藥物依舊會在I、II、III期臨牀試驗中折戟沉沙。

這也僅是進入臨牀的藥物，如若算上臨牀前就失敗的藥物，恐怕失敗率將更高。

對2010年至2017年臨牀試驗數據進行分析，90%的藥物臨牀失敗主要有四個原因：

（1）缺乏臨牀療效，佔40%~50%；

（2）難以控制毒性，佔30%左右；

（3）藥物的不良反應，佔10%~15%；

（4）缺乏市場需求，佔10%左右。

一般來説，藥物研發遵循一個過程，如靶點驗證、藥物候選分子的高通量篩選、針對活性和藥物特性進行嚴格的藥物處方及工藝優化、臨牀前療效和毒性測試以及生物標誌物指導的患者選擇和最佳臨牀試驗設計等。

新藥研發90%失敗的概率也成為了藥物研發業界的共識，國內知名藥企藥明康德也發文表示：“Tessa Therapeutics總裁兼首席執行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內容團隊採訪時也指出，即便一款藥物進入1期臨牀試驗，仍有90%的機率會以失敗告終。隨着該藥物1期試驗的展開，其最終是否能應用於臨牀上也會逐漸明朗，讓我們持着客觀、理性的態度拭目以待。”