我國科研人員成功繪製人體免疫系統發育圖譜

觀察者網14日從中國科學院深圳先進技術研究院獲悉，我國研究人員首次成功構建了覆蓋組織範圍最廣、時間跨度最長、採樣密度最高的人類免疫細胞發育圖譜，達到了前所未有的規模和精度。更值得注意的是，研究人員鑑定出了一羣廣泛存在於多個組織臟器的促血管生成巨噬細胞，以及一羣在中樞神經系統外的類小膠質細胞。該研究成果12日發表於國際權威學術期刊《細胞》。

該研究將有力推動免疫學和發育生物學領域的發展。中國科學院院士、廈門大學教授韓家淮評價道：“該研究拓展了人們對人體免疫發育特別是巨噬細胞多樣性、分化和功能的認知，有助於深入理解免疫系統的功能和調控機制，為疾病診斷、免疫治療和新療法開發提供重要的基礎。”

李漢傑團隊成員合影

這一成果由中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所李漢傑課題組聯合深圳市寶安區婦幼保健院、深圳大學、上海交通大學和復旦大學等單位共同完成。深圳先進院為論文第一單位，該研究工作依託深圳合成生物研究重大科技基礎設施完成。

解碼30萬個細胞

構建最全免疫細胞圖譜

在人體這台“不停運轉”的機器開啓之初，免疫細胞便開始了快速的增殖、分化和遷移，這為研究組織器官區域免疫特性的形成與發展提供了獨特的時間窗口。在該研究中，團隊通過自主搭建的單細胞轉錄組測序平台對發育中的30萬個免疫細胞進行“解碼”，成功構建了研究領域內組織範圍最廣、時間跨度最大、採樣密度最高的高分辨率人類免疫系統發育圖譜。

共同第一作者吳志生（左）和王澤帥（右）

完成第1000塊孔板的細胞分選之後

“我們對大量的樣本進行了無差別單細胞轉錄組測序，這個技術的好處就是在不知道樣本是哪一類細胞亞型時，可以直接通過它的基因表達譜來推斷細胞種類，這樣我們能夠更好地發現未知的細胞類羣”，文章通訊作者李漢傑研究員解釋道。

研究團隊鑑定了11種主要的免疫細胞類型，對每一種主要的免疫細胞類型進行了更細緻的分類，最終註釋得到包括15種巨噬細胞在內的56種免疫細胞亞型，並將它們的時空動態變化軌跡精準的描繪在圖譜中。

據瞭解，研究人員針對這一圖譜開發了一個共享的可視化平台，相關數據可以公開查詢，以便更多的研究人員對該數據集進行探索，共同推動免疫學研究領域的發展。

發現細胞“新類型”

刷新教科書

巨噬細胞是一類分佈廣泛且多才多藝的免疫系統成員。它們既是身體的"清潔隊"，通過吞噬細胞殘骸和廢物來清除病原體和有害物質；同時也是免疫系統的"哨兵"，通過釋放細胞因子等信號來告知其他免疫細胞有外來入侵物質，準備應戰。此外，巨噬細胞還可以感知周圍環境的變化，根據器官的需求來維持身體的穩態。

小膠質細胞作為中樞神經系統中最主要的巨噬細胞，在傳統認知中只存在於腦和脊髓，不會在其他器官或組織中出現。然而事實並非如此！研究團隊觀察發現，在發育時期，有一類細胞形態、特徵蛋白表達、轉錄組表達譜都與小膠質細胞非常相似的特殊細胞亞羣，廣泛分佈在中樞神經系統之外的多個組織中（包括表皮、心臟和睾丸），科研團隊將其命名為“類小膠質細胞”。

李漢傑進行單細胞建庫的實驗操作圖

“類小膠質細胞的發現，將會打破‘小膠質細胞僅存在於中樞神經系統’這一固有認知”，李漢傑研究員表示。

探究免疫細胞更多“技能點”

那麼，新發現的免疫細胞類型有何功能？

由於類小膠質細胞在表皮中最為富集，研究團隊進一步研究了它們在表皮組織中的功能，進而發現類小膠質細胞主要集中在胚胎背部，與神經嵴細胞呈現出相類似的分佈模式。經實驗證明，在神經嵴細胞發育成黑色素細胞的過程中，表皮的類小膠質細胞起了調節控制的作用。

“有意思的是，我們還在多個組織中都鑑定到了一羣高表達促血管生成基因的巨噬細胞，並且在不同組織中都具有相似的基因表達譜，且均定位在胚胎器官的血管附近”，李漢傑研究員説道，研究團隊在體外實驗中也驗證了這羣細胞具有促進血管生成的能力，並將這羣細胞命名為“促血管生成巨噬細胞”。

李漢傑團隊觀察單細胞建庫圖

該類細胞與腫瘤中的促血管生成細胞有着高度相似的基因表達模式，這一發現可能為腫瘤的發生機制研究，及其潛在的治療策略制定提供新思路。

該研究大大擴展了巨噬細胞的“技能點”：它們不僅僅在體內有着吞噬異物、維持穩態等作用，在胚胎髮育過程中還能影響人體神經嵴細胞分化，助力誘導血管生成等“推陳出新”的功能。**“這一工作為相關區域的疾病發生髮展、免疫療法的開發以及發育生物學的深入研究提供有益的指導。”**中國工程院院士、中國科學技術大學教授田志剛評價道。

合成生物高通量自動化平台進行

單細胞分選前的孔板製備工作

論文共同第一作者王澤帥介紹，在研究課題開展過程中，尤其是在單細胞轉錄組建庫前的細胞分選及建庫早期的關鍵步驟中需要使用大量384孔板，深圳合成生物研究重大科技基礎設施的自動化、高通量平台發揮了不可替代的作用。

“在研究過程中，僅需要兩到三名工作人員就能夠在一天內製備上千塊孔板，且每一塊均能夠按照實驗要求添加細胞裂解液和引物，從而保證了實驗的準確性和可重複性。”王澤帥説，合成生物大設施高效的工作方式使研究工作得以快速推進。研究團隊期待未來能夠繼續與大設施合作，在相關領域取得更多突破，為解決重大科學問題和應對國家發展需求提供助力。

深圳先進院李漢傑研究員、深圳市寶安區婦幼保健院朱元方教授、深圳大學總醫院吳雪清教授、上海交通大學醫學院Florent Ginhoux教授、復旦大學代謝與整合生物學研究院青年研究員王冠琳博士為論文共同通訊作者。深圳先進院實習生王澤帥（華中農業大學博士研究生）、深圳先進院實習生吳志生（東南大學博士研究生）、研究助理馮若輕；深圳市寶安區婦幼保健院母胎醫學研究所陳曉燕博士、王昊博士；復旦大學代謝與整合生物學研究院青年研究員王冠琳博士，廈門大學博士研究生李沐曦、以色列魏茨曼研究所王雙寅博士為論文共同第一作者。