《華爾街日報》：澱粉樣蛋白在阿爾茨海默病治療爭議中贏得支持者

衞材公司新阿爾茨海默病藥物的成功，幫助平息了一場長達數十年的關於該病主要成因及治療方法的理論爭議，支持者宣告勝利，一些曾經的懷疑者也轉變了立場。

自20世紀90年代初以來，許多科學家認為，從阿爾茨海默病患者大腦中清除一種名為β澱粉樣蛋白的粘性蛋白質團塊，可能有助於延緩病情發展，甚至可能阻止或逆轉疾病。這一理論源自"澱粉樣蛋白假説"，該假説認為大腦中β澱粉樣蛋白的異常積累是導致阿爾茨海默病的複雜神經退行性過程的核心誘因。

製藥行業抓住這一理念，開始研發針對β澱粉樣蛋白的藥物。但直到最近，所有嘗試都以失敗告終。2004年至2021年間，近二十多種藥物在臨牀試驗中折戟。隨着每一次失敗，醫生和科學家們對抗澱粉樣蛋白藥物是否有效的疑慮與日俱增。

去年底，衞材的Leqembi成為首個明確證明減少β澱粉樣蛋白可延緩阿爾茨海默病進展的藥物。這種進行性痴呆症影響着美國600萬人，是全球主要死亡原因之一。

醫生們表示，該藥物效果雖有限但確鑿無疑。據與渤健公司共同開發該藥的衞材稱，在18個月治療期內，使用Leqembi的早期症狀患者認知能力下降速度比安慰劑組減緩27%，相當於延緩病情進展約5個月。

“澱粉樣蛋白假説基本上已被證實——它實際上已不再是一個假説，”哈佛醫學院神經疾病教授、該假説最早的支持者之一丹尼斯·塞爾科表示，“現在的爭論焦點轉向了[Leqembi]是否足夠有效。”

科學家們一直在爭論，清除阿爾茨海默病患者大腦中的澱粉樣蛋白團塊是否有助於延緩疾病進展。圖片來源：《華爾街日報》Liz Sanders批評者依然存在。他們指出，科學家仍不確定清除澱粉樣蛋白如何減緩疾病，這可能是因為次級效應，比如減少另一種常出現在阿爾茨海默病患者體內的tau蛋白纏結。

南加州大學阿爾茨海默病研究者隆·施耐德表示，Leqembi等新型藥物在減少澱粉樣蛋白方面非常有效——約三分之二患者治療後澱粉樣蛋白水平恢復正常——但對阿爾茨海默病的延緩效果仍然有限。

“臨牀變化微乎其微，以至於清除[澱粉樣蛋白]斑塊是否改變病程都變得無關緊要，”施耐德博士説，“如果初衷是通過清除斑塊改善功能，那麼目前尚未證實這一點。”

過去，包括輝瑞公司在內的多家大型製藥商因研究失敗退出了阿爾茨海默病研究領域。一些科學家認為該領域過度聚焦澱粉樣蛋白理論，需要重新評估治療該疾病的基本假設。

澱粉樣蛋白爭議在2021年達到高潮，當時美國食品藥品監督管理局批准了由渤健與衞材聯合開發的抗澱粉樣蛋白藥物Aduhelm。兩項大型研究顯示，該藥物能有效減少大腦澱粉樣蛋白沉積，但整體療效存在分歧——僅在其中一項試驗中顯示出延緩病情的效果。

FDA表示，儘管療效存在不確定性，但通過靶向澱粉樣蛋白（該機構認定這是阿爾茨海默病的關鍵病理機制），Aduhelm可能對患者有益。

這一批准決定遭到美國神經病學學會等醫療界人士的批評，認為其突破了"降低澱粉樣蛋白水平對患者有益"的科學共識。數位曾反對批准的外部專家從FDA諮詢委員會辭職以示抗議，部分醫院拒絕為患者開具該藥物。

聯邦醫療保險計劃史無前例地全面拒絕對Aduhelm和Leqembi等抗澱粉樣蛋白藥物的常規報銷，理由之一是該假説仍存爭議且未經充分驗證。

紐約西奈山醫院神經學家Sam Gandy表示，Leqembi的試驗數據讓部分質疑者開始重新審視抗澱粉樣蛋白藥物的立場。這位曾批評FDA批准Aduhelm的專家指出：“有些懷疑者開始傾向於相信，他們被説服到願意使用這種藥物。“作為澱粉樣蛋白研究人員，Gandy博士認為這種蛋白質只是阿爾茨海默病多重致病因素之一。

負責監督醫療保險的機構表示，如果獲得更多數據來解答關於抗澱粉樣蛋白藥物的未決問題，他們願意重新考慮覆蓋政策。

聖路易斯華盛頓大學的神經學家大衞·霍爾茨曼表示，他對抗澱粉樣蛋白藥物持懷疑態度，因為有研究表明，這種蛋白質在一個人被診斷出阿爾茨海默病前幾十年就在大腦中積累，到那時可能為時已晚。

“因為整個澱粉樣蛋白級聯反應在症狀出現前約20年就開始了，我不清楚在這個過程的後期階段清除澱粉樣蛋白是否為時已晚，”霍爾茨曼博士説。“但看起來確實有明顯的效果。”

梅奧診所的神經學家大衞·克諾普曼曾參與抗澱粉樣蛋白藥物試驗長達二十年，但反覆的研究失敗讓他對這一方法感到幻滅，以至於他認為應該放棄這種方法。

“坦率地説，[澱粉樣蛋白]降低似乎是一種無效的方法，現在是時候專注於其他目標，以推動阿爾茨海默病的治療進展了，”他在2019年《新英格蘭醫學雜誌》的一篇社論中寫道。

克諾普曼博士表示，他在2021年初開始改變想法，當時禮來公司報告稱，其抗澱粉樣蛋白藥物多納單抗顯著降低了阿爾茨海默病患者的腦澱粉樣蛋白水平，並減緩了他們的臨牀衰退。禮來公司預計今年將獲得該藥物更大規模的第三階段研究結果。

衞材公司的Leqembi三期研究，以及頗具諷刺意味的是，去年底羅氏集團一項藥物研究的失敗，證實了清除β澱粉樣蛋白可能有助於治療阿爾茨海默病，克諾普曼博士表示。羅氏稱其藥物甘特珠單抗在兩項研究中失敗，原因是它清除的β澱粉樣蛋白遠未達到研究人員預測的臨牀獲益所需水平。

“這些研究共同更清晰地揭示了要達到成功區域所需的β澱粉樣蛋白降低程度，“克諾普曼博士説。

不過，克諾普曼博士表示，Leqembi的成功只是對β澱粉樣蛋白假説的部分驗證，該假説在許多醫生心中曾承諾能阻止阿爾茨海默病發展甚至逆轉某些症狀。

“人們曾希望清除β澱粉樣蛋白能像維生素C治療壞血病一樣帶來療效——實施治療就能治癒，“克諾普曼博士説，“但事實是降低β澱粉樣蛋白遠未達到這種效果。”

其他抗β澱粉樣蛋白藥物即將問世，包括禮來的多納單抗，以及旨在清除tau蛋白纏結、減輕炎症和改善神經可塑性的藥物。克諾普曼博士表示，現有抗β澱粉樣蛋白藥物清除該蛋白的效果已經很好，更高效的藥物不太可能帶來更大療效。

“我們可能已經達到了降低β澱粉樣蛋白所能做到的極限，“克諾普曼博士説，“因此我們需要考慮其他方案，比如更早治療患者、研究聯合療法，以及真正探索其他靶點。”

聯繫作者約瑟夫·沃克，郵箱：[email protected]

更正與補充本文配圖展示了一組阿爾茨海默病患者大腦的核磁共振掃描圖像。文章先前版本錯誤地描述這些掃描圖像是隨時間變化的序列。(已於2月27日更正)

刊登於2023年2月28日印刷版，標題為《阿爾茨海默病理論獲得更多支持者》