Mounjaro有望超越Ozempic成為最強減肥藥 - 《華爾街日報》

超重人羣正蜂擁使用藥物Ozempic來減肥。而即將登場的是更加強效的減重療法。

在近17個月的試驗期內，減肥藥Mounjaro幫助一位典型肥胖患者（體重230磅）成功減重達50磅。

從未有任何抗肥胖藥物能如此安全地創造這般效果。未來幾個月，該藥極有可能獲得美國衞生監管部門批准用於減重及維持體重，目前已有患者未經批准擅自使用該藥物。

已上市用於2型糖尿病治療的Mounjaro取得突破性進展，這讓等待有效療法數十年的醫患羣體振奮不已，同時也使其製造商禮來公司以超3000億美元市值成為美國最具價值的獨立製藥企業。

這是禮來近期藥物研發模式變革的成果——這一轉型過程有時伴隨着陣痛。經歷多次代價高昂的研發失敗後，禮來摒棄了包括多重委員會評審機制在內的傳統做法。公司曾不惜代價維護現有暢銷藥物地位，有時甚至犧牲有潛力的新療法。

若沿用已被淘汰的舊模式，Mounjaro的研發可能早已夭折。2010年代中期，部分內部人員因擔心衝擊公司暢銷產品而反對推進該項目。但禮來力排眾議，要求實驗室加速推進雄心勃勃的項目，減少對商業影響的顧慮——即便這意味着要蠶食仍享多年專利保護的熱銷產品。科學家們由此得以全力投入Mounjaro研發並快速取得成果。

“我們開展的每個項目，都會研究競爭對手的成果、誰做得最快，然後設定目標要更快，”禮來公司首席科學與醫療官丹尼爾·斯科夫隆斯基表示，“速度成為我們的首要驅動力，這很難，因為這是一種文化變革。”

自過去十年分階段調整策略以來，禮來公司的整體研發產出已成為行業中最驚人的之一。自2014年以來，該公司在美國或其他國家獲批的新處方藥涉及癌症、偏頭痛和新冠等病症。其藥物開發週期已從11年縮短至平均6年。

這一改革催生的藥物，可能為長期困擾研究人員和折磨患者的疾病帶來重大轉機。

在72周的試驗期間，Mounjaro幫助那些即使節食也難以減肥的人減重高達22.5%。相比之下，諾和諾德公司生產的Ozempic及其姊妹藥物Wegovy（兩者活性成分相同）在研究中誘導的減重最高約為17%。

禮來公司還有一款實驗性阿爾茨海默病藥物待批，該藥物在關鍵研究中減緩了疾病進展。分析師稱，如果獲批，這款實驗性阿爾茨海默病藥物的年銷售額可能達到120億美元。

Mounjaro可能成為有史以來最暢銷的藥物之一，年銷售額超過250億美元。諾和諾德的Ozempic和Wegovy去年收入接近100億美元，處方量快速增長。

“我們必須擺脱這種困境”

禮來公司於1876年在印第安納波利斯成立，是首家銷售胰島素並在全球分發脊髓灰質炎疫苗的製藥企業。自20世紀80年代起，該公司因開創性精神類藥物（包括抗抑鬱藥百憂解）而聞名。

然而到2010年代初，公司實驗室屢遭挫敗。針對心臟病、精神分裂症、抑鬱症和阿爾茨海默病的實驗性藥物在耗資巨大的臨牀試驗中失敗。抗精神病藥再普樂等暢銷產品開始面臨低價仿製藥的競爭。公司股價暴跌。

“天啊，我們必須擺脱這種困境，“時任禮來首席執行官的約翰·萊希萊特回憶道，這是2009年公司股價跌至數十年低點後，他下班步行回家時的想法。

要實現創新，禮來必須放棄對保護現有利潤豐厚的藥品專營權的單一關注——即在專利到期前最大化其銷售額，然後用與原有產品差異不大的新產品繼續追逐更多銷量。

禮來印第安納波利斯總部內的公司歷史博物館。公司還需要加快行動步伐。一個又一個內部委員會對推進有前景候選藥物的每項建議都反覆質疑。“決策在每一步都會被重新審視，“2017年退休前負責禮來產品開發的J·安東尼·韋爾回憶道。

斯科夫龍斯基博士表示，這些委員會本意是確保徹底審查，但實際上變成了限制性流程，扼殺了大膽的想法。

斯考夫隆斯基博士在2010年禮來公司收購其腦成像公司後加入，由於初創企業資金緊張，他已習慣了快速行動。斯考夫隆斯基博士表示，禮來公司缺乏同樣的緊迫感，這種緩慢使其錯失了巨大的機會。

例如，禮來的科學家們是最早看到一種新型乳腺癌藥物潛力的人之一，這種藥物針對的是在腫瘤生長中起作用的CDK4和CDK6蛋白質。然而，他們花了太長時間才獲得臨牀試驗的內部資助，這給了競爭對手諾華公司和輝瑞公司率先將其療法推向市場的優勢。禮來的藥物Verzenio在2017年獲得FDA批准，而輝瑞的Ibrance在2015年獲批，諾華的Kisqali則在2017年初獲批。

禮來公司的首席科學和醫療官丹尼爾·斯考夫隆斯基帶頭推動藥物開發提速。 一位禮來科學家正在分析動物樣本。禮來還錯過了癌症免疫療法，將治療機會拱手讓給了默克公司和百時美施貴寶公司等競爭對手。它們的藥物挽救了許多皮膚癌和肺癌患者，現已成為業內最暢銷產品之一。

斯考夫隆斯基博士對禮來的緩慢步伐感到沮喪。“讓我理解一下，”他回憶在一次委員會會議上討論實驗藥物上市時間表時説道，“我們的目標是比平均水平更慢，而我們連這個目標都沒達到？這絕不是做事的方式。”

2015年，禮來公司董事會邀請時任臨牀與產品開發高級副總裁的斯科夫隆斯基博士協助分析過去十年間公司研發失敗案例，並制定更優的研發策略。

斯科夫隆斯基發現失敗主因在於：業務部門負責人過度關注銷售潛力，由他們決定哪些藥物進入後期研究階段。這導致公司將早期試驗結果參差不齊的候選藥物推進到耗資巨大的後期研究，而這些藥物往往最終失敗。

他指出：“業務部門過分強調’對銷售代表有利’的因素，卻低估了’對科學發展和患者有益’的重要性。”

斯科夫隆斯基建議禮來聚焦科學認知最清晰的藥物項目，減少對商業銷售預測的依賴。他認為公司本就不擅長長期藥物銷售預測，但能更準確地評估藥物成功的科學概率。

禮來隨後終止了骨質疏鬆症和精神疾病等難以取得突破的領域研究，集中資源深耕其優勢領域：糖尿病、腫瘤學和阿爾茨海默病。

“我們必須多管齊下精簡資源，確保重點項目的投入，“首席執行官戴維·裏克斯表示。他在2017年出任CEO前，曾分管禮來中國及美國業務。

“我們不得不在很多方面收縮戰線，以便騰出資源投入到其他優先事項上，“首席執行官戴維·裏克斯表示，他描述了公司為集中精力於禮來最具專長的領域而放棄部分項目的過程。圖片來源：Maddie McGarvey/華爾街日報 禮來公司1876年成立於印第安納波利斯，是第一家銷售胰島素並在全球分發脊髓灰質炎疫苗的製藥公司。禮來還嘗試更加開放地接納外部力量以引入新思路。2018年，公司將斯科夫龍斯基博士晉升為首席科學官。2019年收購抗癌藥物開發商Loxo Oncology後，禮來讓Loxo的領導者負責其癌症研究工作。

在取得成功的同時，禮來也遭遇過挫折，包括2019年因研究發現某款抗癌新藥對患者無效而將其撤市。去年，美國藥品監管機構出於對中國臨牀試驗數據的擔憂，拒絕了禮來與中國生物技術公司聯合開發的一款抗癌新藥申請。今年1月，美國食品藥品監督管理局暫緩快速批准禮來實驗性阿爾茨海默病療法的計劃，表示需要等待更多研究數據再做決定。不過，這類挫折的發生頻率已較以往有所降低。

“金剛”

這款新型減肥藥源於禮來公司長期致力於促進人體胰島素分泌的研究。胰島素是控制血糖水平的關鍵激素，其缺乏或不足是糖尿病的典型特徵。

2014年，禮來推出了一種幫助患者在進食時釋放更多胰島素的藥物。這種名為Trulicity的藥物通過模擬腸道中一種名為GLP-1的激素來自然促進胰島素分泌。科學家還發現它能抑制食慾，讓人產生飽腹感。

最常見類型的糖尿病患者只需每週注射一次Trulicity，而不像傳統藥物需要每日注射。該藥物不僅能顯著降低血糖水平，還能幫助患者減輕體重。

醫生和患者開始蜂擁使用這種新藥。分析師預測它將成為禮來的重磅產品，年銷售額可能達到20億美元。公司還期待專利能在未來多年保護這一豐厚的銷售。

2014年，當禮來科學家提議研發一種比Trulicity降糖效果更好、減重幅度更大的藥物時，公司高層卻猶豫不決。

“這在禮來資深同事中引起了爭議，”前糖尿病研究負責人戴維·莫勒回憶道，“有人認為Trulicity已經是我們的極限。”

2017年，馬薩諸塞州劍橋市禮來創新中心的科學家們正在研發新型胰島素輸送醫療設備。照片：《華爾街日報》Shawn G. Henry拍攝禮來科學家表示，他們希望這款候選藥物能發揮更大作用。這種實驗性藥物將類似Trulicity中的合成GLP-1腸道激素與其近親GIP結合，科學家推測這種組合能產生更多胰島素並進一步抑制食慾。

在開始使用該化合物兩週後，接受該化合物的肥胖實驗室小鼠體重減輕了20%至25%。

小鼠身上的藥物效果（如減重）往往不會直接轉化到人類身上。儘管存在未知因素，禮來仍推進並批准了該實驗藥物進行人體測試。“這是我在肥胖小鼠模型中見過的最顯著的減重效果，感覺非常有説服力，“Skovronsky博士説。

Skovronsky博士表示，最初的計劃是在2024年完成該候選藥物的臨牀試驗，並獲批作為糖尿病治療藥物上市。隨後禮來進行了重組以加快進程。

為避免決策反覆，禮來設立了像生物技術公司一樣運作的獨立內部部門——減少官僚主義、加快決策速度——來管理每個高優先級藥物項目。禮來將新項目命名為"GIP Bio”，2011年從輝瑞加入、現任禮來糖尿病、肥胖和心臟代謝研究副總裁的生物學家Ruth Gimeno説道。

GIP Bio擁有自己的董事會，由禮來糖尿病業務部門的高級研究人員和高管組成。他們獲得預算授權，並負責自主快速決策。Gimeno博士稱，當一位禮來研究人員在第二階段人體試驗設計最後時刻提出修改建議時，GIP Bio董事會24小時內召開會議批准了變更，確保研究如期啓動。

人體研究的結果與超重實驗鼠的發現相呼應。禮來公司當時以化學名稱替爾澤肽（tirzepatide，後命名為Mounjaro）指代的這種候選藥物，不僅大幅降低了糖尿病患者的血糖水平，還幫助他們減掉了比老式減肥藥更多的體重。

2018年10月，禮來在柏林的一次糖尿病會議上公開了替爾澤肽二期試驗結果。

華盛頓州斯波坎市一家診所內的Mounjaro和Ozempic。圖片來源：Margaret Albaugh/《華爾街日報》資深糖尿病醫生Julio Rosenstock接過話筒分享了他的看法。Rosenstock博士是臨牀試驗機構Velocity Clinical Research的高級科學顧問，也是達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心的臨牀醫學教授，他並未參與這項研究，但曾與禮來合作過其他研究。他表示，他將禮來競爭對手諾和諾德生產的藥物Ozempic暱稱為"大猩猩”，因為那是當時最有效的含GLP-1藥物。“但替爾澤肽才是真正的金剛，“Rosenstock博士説。

就在二期試驗啓動之際，禮來開始投入資金為獲得監管批准所需的第三階段也是最後階段的測試做準備。通常情況下，企業會等待一段時間再啓動最後階段的研究，因為這些研究可能耗資數億美元。然而，禮來認為對某些高優先級藥物值得冒險，因為這可以加快其上市速度。

三期臨牀試驗於2018年底啓動。斯科夫龍斯基博士表示，推進投資的決策最終為研發時間表縮短了約9至12個月。

2022年5月，美國FDA批准Mounjaro用於治療2型糖尿病。禮來公司預計在4月底獲得另一項研究結果後，將完成Mounjaro用於肥胖治療的申請，這可能使其在今年晚些時候或2024年初獲得批准。

儘管醫生認為Mounjaro是安全的，但它確實存在副作用，最常見的是噁心和其他胃腸道問題。Ozempic和Wegovy也有類似副作用的報告。

禮來正在研究該藥物的其他用途，如治療肝臟疾病，並監測其誘導的體重減輕是否對心臟健康等有下游益處。

“在我看來，替爾澤肽可能是我職業生涯中禮來參與開發的最重要藥物，“已在禮來工作25年的首席執行官裏克斯先生説，“它是少數幾種有望改變人口預期壽命的藥物之一。”

目前，禮來正在開發一種在GLP-1和GIP基礎上添加第三種成分——胰高血糖素的藥物，以觀察是否能誘導更大的體重減輕。三期臨牀試驗將於今年開始。該藥物可能在2026年獲得FDA批准，遠早於Mounjaro在美國的關鍵專利2036年到期。

聯繫作者Peter Loftus，郵箱：[email protected]

本文發表於2023年4月4日印刷版，標題為《“金剛"減肥藥提振禮來》。