超越哮喘：設計吸入式藥物治療更多疾病 - 《華爾街日報》

哮喘治療長期以來通過氣道給藥。如今，研究人員正在開發可吸入療法，以針對從癌症到糖尿病等更廣泛的疾病。

肺部作為我們呼吸時持續接觸外界的第一道防線，同時也是向血液輸送氧氣的直接途徑。研究人員希望直接將藥物遞送至肺部，利用這些特性，使藥物比口服或注射藥物更高效——或許也更易於服用。

他們正在運用從納米醫學到基因編輯工具再到顆粒工程等技術，改善藥物與肺部的相互作用，針對囊性纖維化和肺癌等肺部疾病，以及精神分裂症、偏頭痛和帕金森病等不太明顯的病症。

“我們正在突破遞送的界限，“埃默裏大學生物醫學工程教授菲利普·桑坦傑洛説。

通過空氣傳播的呼吸道疾病是一個關鍵目標。桑坦傑洛博士和同事正在開發可吸入藥物，使用一種名為CRISPR-Cas13的RNA編輯工具和信使RNA來殺死新冠病毒、流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒。通過霧化器以霧狀形式通過面罩給藥，他們已經在恆河猴、牛、馬和豬身上測試了部分藥物的遞送。桑坦傑洛博士表示，在豬身上的測試表明，將藥物送至肺部可降低感染的嚴重程度和傳播。

“如果想讓它作用於肺部，我們認為應該直接送達肺部，”他説。

研究人員還將這一理念應用於其他病症，包括某些癌症。加州大學戴維斯分校的腫瘤學家正在研究一種可吸入的癌症免疫療法，旨在增強肺部特殊免疫細胞的抗病能力。

約翰霍普金斯大學的納米醫學研究人員正在開發一種可吸入基因療法，目標是治癒囊性纖維化——這種遺傳性疾病會損害肺部和消化系統。Cystetic醫藥公司正在研製兩性黴素B（一種抗真菌藥物）的可吸入劑型來治療該疾病。該公司表示，當藥物靶向作用於肺部時，通常嚴重的副作用會減輕，因為它能改變某些細胞功能以對抗疾病。

人類吸入藥物的歷史已有數千年。一份可追溯至約公元前1554年的紙草卷軸（與埃及木乃伊一同被發現）記載了患者吸入熱磚上草藥蒸汽的療法。約公元前400年的希臘醫生希波克拉底詳細描述了將草藥和樹脂在醋與油中煮沸，通過蘆葦管吸入蒸汽的治療方法。

可吸入藥物已走過漫長髮展歷程。

2006年由輝瑞公司推出的Exubera，是美國食品藥品監督管理局批准的首批非肺部專屬疾病吸入藥物之一。臨牀試驗表明其與其他胰島素產品療效相當，但藥物輸送專家表示，由於安全顧慮及需要配備類似水煙筒的笨重吸入器，醫患使用意願較低。輝瑞於2007年停止銷售該產品，公司聲明稱雖然安全有效，但未達到客户和財務預期。

Afrezza是MannKind公司生產的一種可吸入胰島素，於2014年獲得FDA批准，通過約裁判哨大小的吸入器給藥。馬薩諸塞藥學院與健康科學學院藥學實踐教授Jennifer Goldman博士表示，Afrezza不建議吸煙者和患有哮喘等肺部疾病的人使用，與可注射胰島素相比，其劑量調整靈活性可能較低，後者可以更小增量調整。

MannKind公司稱其吸入式胰島素比餐時注射胰島素起效更快，且在臨牀試驗中精確給藥不成問題。該公司表示正在招募4至17歲兒童參與Afrezza的兒科試驗。

在特拉華大學，生物分子工程師Catherine Fromen正在探索定製吸入器的設計方法。通過使用3D打印肺部和由塑料管與可充氣容器製成的機器人肺，Fromen博士正在開發計算模型，根據人們的呼吸深度和肺部病變程度來定製吸入器。

“我的肺與你的肺不同，“她説。

藥物從肺部進入血液的路徑部分取決於其顆粒大小、空氣動力學特性以及吸入器類型。與循環系統的連接涉及一個空氣輸送管道網絡，末端是數百萬個單細胞厚度的肺泡囊，負責將氧氣和二氧化碳移入和移出血液。顆粒越小，藥物往往能深入到這個網絡更深處。

圖片説明：《華爾街日報》Liz deSousa製作但存在一個極限。藥物輸送專家表示，如果顆粒小於約一微米，被呼出的部分可能多於沉積在肺部的部分。根據目標不同，藥物被設計為粘附、穿透或避開肺部的各種機制——如保護性黏液屏障——這些機制旨在清除氣道中的污染物。

帕金森病藥物左旋多巴的可吸入劑型Inbrija，其開發商Acorda Therapeutics Inc.的總裁兼首席執行官Ron Cohen表示，由於其設計，該藥物被吸入肺部深處並迅速進入血液。Cohen博士説，這種粉末藥物採用噴霧乾燥技術製成，由微觀顆粒組成，這些顆粒類似於皺巴巴的紙球，具有很大的表面積。FDA於2018年批准了Inbrija。

“它非常輕，吸收速度極快，”Cohen博士説。

Pulmatrix Inc.正在使用噴霧乾燥和其他顆粒工程技術開發用於偏頭痛和麴黴病（一種真菌感染）的潛在可吸入藥物。生產用於治療與精神分裂症和雙相情感障礙相關的躁動的吸入藥物的Alexza Pharmaceuticals Inc.正在探索其他可吸入治療方法，包括一種可以阻止癲癇發作的藥物。Alexza開發了一種吸入器，通過快速加熱將固體藥物轉化為蒸汽。

InhaTarget Therapeutics公司正在比利時五家醫院進行一項臨牀試驗，研究可吸入順鉑（一種對細胞有毒性的化療藥物）對晚期肺癌患者的療效。順鉑傳統上通過靜脈注射給藥。

“通過改變給藥途徑，我們降低了全身毒性，同時增加了治療頻率，“首席執行官弗雷德里克·德科寧克表示，“我們讓肺部獲得更多的藥物暴露。”

德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員正在探索化療藥物吉西他濱的吸入劑型，適用於10至50歲、腫瘤從身體其他部位擴散至肺部的患者。

“患者很高興，因為他們不會脱髮，也避免了其他全身副作用，“MD安德森兒童腫瘤學家納賈特·道博士説。

聯繫記者多米尼克·莫斯伯根，郵箱：[email protected]

本文發表於2023年4月13日印刷版，標題為《超越哮喘：設計吸入式藥物治療更多疾病》。