研究人員利用糞便細菌破解微生物組以治療癌症 - 彭博社

插圖：Daniele Castellano 為彭博商業週刊提供在法國東南部里昂郊區的MaaT Pharma製造中心，每隔幾個月就會收到大量人類糞便。從一輛白色快遞車上，冷藏樣本——單獨包裝在密封袋中——被迅速送往生物安全實驗室。在那裏，一名技術人員向每個袋子注入化學溶液。這使內容物液化，以最大化可以提取的，呃，材料的體積，同時保護細菌免受損害。

這種小心是因為糞便是用於一種新興醫療治療的原料，該治療利用糞便中的細菌來改善患者的腸道健康。如果這個想法讓你忍俊不禁，你並不孤單——甚至在這個領域工作的人也承認校園幽默的幾乎無限潛力。但這是一項非常嚴肅的事業：MaaT是利用糞便基礎療法治療癌症的先驅。

捐贈者的條件比獻血者更為嚴格。標準包括年齡在18到65歲之間，體重健康，並且沒有消化問題或抑鬱症、糖尿病或高血壓等慢性疾病。捐贈者在過去三個月內不能服用任何抗生素，家中不能有生病的孩子，過去六個月內不能前往感染風險高的地方。他們還必須接受三次體檢、重複抽血和鼻拭子檢查，以篩查超過50種傳染病。

來自起始材料（糞便）的樣本準備好進行病原體檢測以確保安全。攝影師：吉約姆·梅熱萬“我們向捐贈者強調，他們的捐贈將用於治療非常非常重病的患者，其中一些人即將去世，”MaaT的首席技術官卡羅爾·施温特説。“他們應該告訴我們關於他們生活的一切。”

這個概念並不像聽起來那麼奇怪。人類的排泄物是微生物的豐富來源，包括生活在我們身體內外的細菌、真菌和病毒。儘管一些健康從業者可能會讓你相信，但微生物組——每個人獨特的微生物組合的統稱——與我們身體其他部分之間的確切關係仍然只有部分被理解。但科學家們一致認為，微生物組對包括藥物代謝、抵禦病原體以及影響情緒和大腦功能等廣泛活動至關重要。MaaT相信，補充有益微生物將改善癌症藥物的效果，同時保護患者免受化療等治療的免疫破壞和噁心影響，這些治療有導致感染和營養不良的風險。“我不指望我的產品能治癒癌症，”施温特説。“但它可能是額外的一步。”

對基於微生物組的治療理念持懷疑態度是很容易的。近年來，公眾對這一概念的認識激增，與之相關的可疑主張和徹頭徹尾的江湖醫生現象也隨之增加。去任何藥店，你會發現從超加工零食和汽水到含有活細菌的面霜和洗髮水的各種產品。快速的谷歌搜索會帶出大量關於你自己微生物組的映射服務的廣告。（這些公司往往建議服用他們自己專有的益生菌配方作為解決感知問題的補救措施。）然而，糞便移植背後有堅實的醫學科學支持。事實上，十年來，它們已成為治療由一種名為Clostridioides difficile或C. diff引起的嚴重腹瀉復發的確立治療方法。

通往更廣泛商業化的道路並不平坦。只有兩個基於微生物組的治療獲得了美國食品和藥物管理局的批准，許多其他有前景的產品卻被拋在了後面。一個問題是，研究人員仍然不完全清楚哪些糞便細菌是最有效的，或者哪些會影響特定疾病。（例如，可能對抑鬱症有幫助的東西對糖尿病可能沒有任何影響。）因此，為了降低意外去除重要成分的風險，MaaT採取了與一些競爭對手不同的方法，通過提供糞便中發現的全譜微生物羣，而不是縮小到少數幾種細菌株。這種方法在早期試驗中已被證明成功，MaaT現在接近成為第一家獲得癌症治療相關微生物組產品批准的公司。

左側：藥物候選MaaT013，正在進行針對移植物抗宿主病的三期試驗，存儲在MaaT的製造設施中，温度為-80°C。冷凍乾燥機保存腸道細菌，以製造MaaT033，這是一種改善血癌患者生存率的口服治療。攝影師：Guillaume Megevand為《彭博商業週刊》拍攝其主要產品的晚期試驗，MaaT013，是一種針對骨髓移植後致命併發症的治療，稱為移植物抗宿主病，預計將在接下來的幾個月內報告結果。初步結果的跡象非常樂觀。上個月，研究人員報告了一項對154名因同情原因接受治療的患者的研究結果。在那些已經失敗於標準治療的患者中，12個月時仍然存活的比例為49%，而預期的生存率約為15%。巴黎Stifel Financial Corp.的生物技術分析師Clemence Thiers表示，儘管該特定治療的市場相對較小，但證明基於微生物組的治療可以提高癌症患者的生存率將對該領域“具有突破性意義”，為其他產品鋪平道路。如果試驗失敗，這不僅可能對MaaT造成災難，還可能阻礙該領域的其他投資。“所有關注此事的人都在等待他們的結果，”Thiers説。

將人類廢物用作藥物的概念有着令人驚訝的悠久歷史。在4世紀的中國，一位醫學從業者描述了一種不太可口的嚴重食物中毒療法：一種由健康人乾燥或發酵的糞便製成的 黃色湯。類似的轉移在幾個世紀中偶爾被用來治療人類和動物，但該程序仍然很基礎，聲譽類似於蛇油。然後，在1958年， 本傑明·艾斯曼，科羅拉多州一所美國退伍軍人管理局醫院的外科主任，將產房中女性的糞便——推測她們可能是健康的——轉化為一種灌腸劑，用於治療四名嚴重腸道炎症的患者。他們在數小時內康復，艾斯曼在醫學期刊上的報告引起了一些關注。但該治療從未進入主流，部分原因是人們的厭惡程度，部分原因是沒有基於證據的協議來向醫生解釋如何安全有效地進行該程序。因此，在接下來的半個世紀裏，轉移主要由一小部分地下醫生網絡進行，針對那些患有致命或致殘的胃腸疾病的患者，他們準備嘗試任何方法。

直到世紀之交，現代分子工具才幫助激發了人們對糞便治療潛力的興趣。2007年，美國國立衞生研究院啓動了 人類微生物組計劃，研究生活在身體內外的所有細菌及其如何影響健康和疾病的方式。這個為期十年的項目發現，這些外來生物的數量是人類細胞的10倍。腸道是這些微生物最豐富的來源，約有100萬億微生物棲息在其26英尺長的管道中。它們通過與免疫細胞的複雜相互作用產生維生素、激素（如多巴胺）和調節炎症的化學物質。微生物組的醫學相關性在2013年變得尤為明顯，當時阿姆斯特丹的醫生 報告了一項隨機對照試驗的結果，該試驗比較了供體糞便與當時標準抗生素治療在 C. diff 感染患者中的有效性。由於移植接受者的改善如此顯著，該試驗因倫理原因提前終止，因為不再合理地將治療保留給研究中的其他人。

除了這些顯著的臨牀結果，研究人員還觀察到移植受者的糞便細菌多樣性顯著增加。這一突破不僅驗證了糞便微生物移植的潛力，還點燃了更廣泛的探索微生物組增強其他醫療應用的熱情。

伊莎貝爾·德·克雷穆（Isabelle De Cremoux）是一位管理着11億歐元（12億美元）生命科學領域投資的風險投資家，她也是這一熱潮的一部分。她投資了100多家與微生物組研究相關的公司，但她還想找到一些具體的東西：一家在癌症治療中使用完整的糞便微生物生態系統，而不是選擇某些菌株的公司。當她找不到時，她聘請了赫爾維·阿法加德（Hervé Affagard），一位受過信息技術工程培訓並擁有生產系統背景的工程師，來創建這樣一家公司。為了彌補他缺乏科學經驗的不足，阿法加德與微生物組科學的先驅之一喬爾·多雷（Joël Doré）合作，他在法國國家農業、食品和環境研究所研究腸道微生物已有40多年。（他的研究被引用超過76,000次。）

多雷、阿法加德和施温特（Schwinter）。攝影師：吉約姆·梅熱萬（Guillaume Megevand）為《彭博商業週刊》拍攝當多雷專注於保存糞便中微生物組的技術時，阿法加德與醫生會面，探索潛在的應用。在這次外聯中，他遇到了穆罕默德·莫赫提（Mohamad Mohty），巴黎歷史悠久的聖安託萬醫院的血液學和細胞治療負責人。莫赫提最近發現了一個偶然的發現：當他使用糞便移植治療骨髓移植患者的C.diff感染時，他們似乎也避免了潛在致命的移植物抗宿主病，這是一種發生在約30%至50%接受供體血幹細胞患者中的併發症。阿法加德和莫赫提一起集思廣益，想出了一個想法：如果他們在患者剛被診斷為癌症且其微生物組尚未受損時收集糞便，然後將這些材料加工成可以在骨髓移植前施用的灌腸劑呢？在莫赫提作為醫療顧問的支持下，德·克雷穆提供了200萬歐元的初始資金，MaaT於2014年12月啓動。

不到兩年後，MaaT開始了針對急性髓性白血病患者的首次臨牀試驗。研究的調查者，包括Mohty和Doré，發現兩次灌腸治療可以重建90%的患者因治療而受損的腸道微生物羣。然後他們遇到了一個障礙。預處理篩查發現，超過一半的患者在腸道中攜帶抗生素耐藥細菌，這使他們無法接受自己的糞便。MaaT需要從健康捐贈者那裏獲取材料。然而，從單一捐贈者獲取糞便的風險在於，可能會產生不同批次之間差異的產品，導致臨牀結果不一致。“十年前，行業在尋找‘超級捐贈者’——一個能夠治療任何人的捐贈者，”MaaT首席技術官Schwintner説。“這已經完全被放棄，因為它並不存在。我們從未找到過。”

MaaT技術人員從起始材料中收集樣本以測試安全性。攝影師：Guillaume Megevand為《彭博商業週刊》拍攝MaaT的科學家們決定，下一步最好的選擇是將來自多個人的糞便結合在一起。通過對每次捐贈進行詳細的基因組分析，公司混合和匹配材料以創建池化批次。這確保每次治療都包含可重複的核心微生物比例，並提高患者從兼容捐贈者那裏獲得微生物的幾率。Schwintner將其比作餐廳提供多種菜單選擇，以提高食客享用美味餐點的幾率。“這正是患者所經歷的，”她説，“他們每個人都在接受或植入從完整菜單中挑選的適當細菌。”通常，混合中的捐贈者越多，治療的反應就越好。“這很有道理，”她説，因為我們有自己的微生物羣，“而不是所有的微生物都能和睦相處。”

在MaaT收集的250份糞便樣本中，有一個人脱穎而出。這個被稱為 Chouchou——法語中的“親愛的”——這位匿名的超級捐贈者已經捐贈了六年，持續提供的糞便樣本具有施温特所描述的理想微生物多樣性和豐富性。Chouchou是一名法國國籍的捐贈者，他將捐贈者收到的資金——高達5000歐元——捐給慈善機構。

將這些捐贈轉化為藥品的過程是一項微妙的業務，遠離你在Reddit上找到的自制故事。一位用户建議使用最近清洗過的廚房攪拌機 (!) 將不到五小時的新鮮捐贈糞便“與生理鹽水以低速混合，直到液化。”其他人討論在自我施用前通過咖啡過濾袋或篩子進行過濾，使用非處方灌腸套件進行自我施用。（建議之後側卧。）這不僅令人厭惡且不衞生，還可能傳播感染性寄生蟲和細菌，後果可能非常嚴重。即使在醫療環境中，這也是一種危險。2019年，一名骨髓移植患者去世，另一名肝硬化患者在接受實驗性 基於糞便的口服療法 後因血流感染需要住院治療，該療法在波士頓的麻省總醫院進行研究。後來發現，這些膠囊含有來自單一捐贈者的多重耐藥 E. coli 細菌，促使FDA對糞便微生物移植髮出警告，並要求對捐贈者的糞便進行耐藥細菌篩查。在一篇解釋該事件的 論文 中，研究人員表示，開發治療性微生物混合物是一個重要的醫學目標，並且需要繼續努力改善捐贈者篩查。醫院發言人表示，他們沒有進一步的評論。

MaaT專利的醫療設備用於糞便採集，安全地保存腸道微生物組。一名MaaT技術人員接收裝有樣本的箱子，這些樣本存放在確保質量和合規性的冷鏈袋中。攝影師：Guillaume Megevand為《彭博商業週刊》拍攝MaaT並未參與任何事件，但必須遵守隨之而來的更嚴格的安全措施。在申請捐贈的人中，只有約2%被接受。這些人必須親自前往法國西部的採集點網絡。這不僅僅是上廁所的問題。對激活免疫系統和執行維持生命功能至關重要的細菌對空氣極為敏感，因此它們會迅速降解。為了繞過這個問題，Affagard專利了一種他稱之為“無人機”的小工具，當腸道細菌在2°C到8°C（36°F到46°F）存儲時，可以將其存活期延長至72小時。這是一種麪包盤大小的紫色設備，帶有四個塑料臂，看起來更像是保鮮盒而非醫療級設備。移除一個圓形蓋子，Affagard展示了一個旨在保持糞便的袋子。“你把它放在馬桶上。當你完成後，你移除氧氣。”他演示時，擠壓袋子的半透明塑料，通過密封裝置排出殺菌空氣，這也有助於防止污染。

對Affagard來説，這個追求既是職業的也是個人的。2015年，在公司成立不久後，他決定對來自他母親的樣本進行前沿測試。幾年前，她被診斷為炎症性腸病，但Affagard並不相信這就是全部故事。結果花了六個月才回來，而且結果並不好。她的腸道中充滿了一種叫做Proteobacteria的細菌，已知會引發炎症。她的醫生知道這不健康，但並不知道這具體意味着什麼——或者該如何處理。一週後，她被診斷為胰腺癌。手術時已經太晚了，她幾個月後去世。像Affagard對他母親進行的測試現在可以在幾天內完成，且成本僅為以前的一小部分。科學家們現在也知道，她結腸中發現的細菌羣是一個預測標誌，預示着導致她去世的癌症。如果MaaT一切順利，可能很快會有更多的治療選擇。“這真的在於採取一種迄今為止未被採用的方法來改變患者的軌跡，”Affagard説。他看到一個未來，在這個未來中，操控腸道微生物組將成為臨牀醫生可用的一系列治療方法的一部分。“你將會有免疫療法、手術、化療，還有微生物療法。”

用於製造MaaT033的冷凍乾燥機，這是一種改善血癌患者生存率的口服治療藥物。MaaT針對移植物抗宿主病的主要藥物候選者MaaT013在公司的生產設施中解凍。攝影師：Guillaume Megevand為《彭博商業週刊》拍攝為此，MaaT已經劃定了新工廠的土地，預計到2030年可以將製造能力提高十倍。糞蟲像酸麪糰酵母一樣生長。如果你將它們保持在適宜的條件下——體温和有限或沒有氧氣——並給予適當的飼料，它們會呈指數級繁殖。MaaT的研究團隊現在可以在15天內從不到一茶匙的液體糞便中生產4,000升（1,057加侖）的糞便微生物。在Affagard對未來的設想中，將使用人工智能來混合和匹配在MaaT龐大的冷凍糞便樣本庫中從巨型孵化器中培養的腸道微生物批次。這些細菌隨後可以被冷凍乾燥並轉化為更方便的口服制劑，戲稱為“糞丸”。這種膠囊是不透明的白色，沒有氣味，因為糞便細菌已經被幹燥，直到它們進入腸道才會復活。儘管仍然存在潛在的“噁心”因素，但對於患者來説，這比目前的灌腸方法要舒適得多。而且成本更低：阻礙微生物療法普及的一個因素是其相對較高的費用，分析師估計每個治療過程的費用可能在數萬美元，甚至超過130,000美元。是否由保險覆蓋在不同國家、產品和保險公司之間差異很大。

Affagard 正在寄希望於臨牀試驗的積極結果，以吸引更多資金雄厚的投資者支持，來資助這些基於人工智能的實驗性療法所需的研究。（大規模試驗通常需要數億美金。）目前正在進行的試驗包括一項針對接受免疫檢查點抑制劑的黑色素瘤患者的中期研究，特別是百時美施貴寶公司的暢銷療法 Opdivo 和 Yervoy。這些藥物通過阻斷阻止免疫系統攻擊癌細胞的蛋白質，已將晚期皮膚癌的診斷轉變為一種潛在可治癒的疾病。該試驗正在探索 MaaT 的治療是否能提高這些藥物的有效性並減少副作用。這些救命藥物伴隨着高風險的併發症，包括皮疹、腹瀉和噁心，並可能導致甲狀腺、肝臟和肺部的炎症。該公司迄今已籌集了 1.3 億歐元，其中約 2500 萬歐元為贈款。Affagard 表示，MaaT 至少需要 3 億至 5 億歐元來實現其擴展計劃。

MaaT033，一種口服制劑，正在進行中期試驗，作為提高血癌患者生存率的治療。攝影師：Guillaume Megevand 為彭博商業週刊拍攝有更便宜但較慢的方法來增強你的微生物組，詹妮弗·瓦爾戈説，她是休斯頓MD安德森癌症中心的外科腫瘤學和基因醫學教授。她表示，每天從全食物中攝入至少20克纖維可能足以讓一些患者維持最佳微生物組，同時幫助防止沒有該疾病的人患癌症。儘管如此，她仍然相信這項研究。“最終，我認為這將影響所有癌症患者，”瓦爾戈説。雖然腸道微生物在癌症風險中的確切作用仍然未知，“人們得癌症是有原因的。導致這一結果的部分因素可能是腸道中的失調。”此外，幾十年來鼓勵人們重新調整飲食的嘗試表明，這比説起來容易得多。

過去十年，開發基於微生物組的治療的公司與幾乎所有世界上最大的製藥公司達成了交易或合作，彭博社的數據表明。例如，默克與英國的Microbiotica合作開發癌症治療，而賽諾菲正在研發一種 基於微生物組的痤瘡疫苗。Affagard表示，MaaT吸引了大牌的興趣，但他目前的重點是確認其基於人工智能的配方方法的有效性。“我對我們迄今為止積累的數據感到自信，但我們需要證明這一點，”他説。“如果有效，潛力是無限的。”接下來閲讀：科學家們正在偏遠叢林中尋找下一個大流行病毒