【CC講壇】王樹濤：實現0-1的突破，向免疫細胞學習，活捉癌細胞！_風聞

我們團隊在過去的十二年裏，主要是做仿生科學研究的，通過向自然學習來研究自然界中的像壁虎呀、樹蛙呀，還有一些螞蝗及細胞，它的界面的黏附行為，為什麼呢，因為研究了這些之後，才能帶給我們一些新的東西。咱們的老祖宗有道生一，一生二，二生三道法自然。發現自然界中有意思的現象，向自然學習一直是科技創新的重要的路徑。

有一天我看到了這樣一張圖片，就是癌症巡禮40週年，癌症已經成為威脅人類健康的重要的疾病，但是癌症的早發現，可以挽救更多的生命，讓更多的病人存活下來。於是我們團隊在仿生科學的研究中，也由興趣的驅動向需求的牽引在轉變。希望真正的為社會帶來一些有意義的工作。

要判斷一個病人是否得了惡性的腫瘤，也就是大家常説的癌症，通常黃金的標準是做手術，把一個組織取下來看看有沒有癌變，這種我們叫做活檢，那能不能有傷害性更小的辦法呢？如果是可以抽血或者驗尿，然後測裏邊的蛋白、核酸還有細胞，那是不是最理想。

循環腫瘤細胞在2004年就作為了一種癌症的標示物，這個時候美國FDA通過了第一個全球的標準，就是用磁珠來識別癌細胞，那這裏它是用2微米的磁珠，接上幾個納米的抗體來識別20微米的癌細胞，這個圖看上去是能説明這個問題的，還很清楚，但實際上在尺寸上是錯誤的，它只關注了分子水平的問題。

2個微米到20個微米，它都放不到同一個圖片上，還有2個納米像小茄子一樣大小的抗體在那裏，那更不可能在一起。那一個2微米磁珠去碰20微米癌細胞的時候，那不就相當於一個光滑的乒乓球去碰一個刺蝟，那會有幾個識別位點呢？會很少的。

所以這個技術到2016年前夕，差點就把全球的這個領域給帶到溝裏去了，已經跟臨牀很難建立明確的聯繫。那怎麼辦呢？當我們看到真正癌細胞長什麼樣的時候，我們有了不同的想法。

因為大家可以看，不管是乳腺癌、肺癌、前列腺癌這些細胞表面都有一些納米狀的結構，絲狀的偽足、褶皺，還有不規則的凸起，而傳統的磁珠設計中完全忽略了這一點，我們團隊做仿生的，於是我們就找到仿生的這個生物的界面，到底免疫細胞跟癌細胞是怎麼作用的，傳統的光滑磁珠只靠抗體這個事，為什麼那麼低的選擇性和分離效率是可以理解的，因為它忽略了結構問題。

於是我們就提出了一種新的設計理念，就生物芯片這個界面應該怎麼設計，應該打破傳統只靠分子識別這個事，我們團隊把分子識別與結構匹配界面雙重識別的概念提出來了，這樣就可以高效率的來把癌細胞抓出來，並且為了後續的單細胞分析和單細胞的藥物篩選，我們需要活捉癌細胞。

於是我們發展了芯片，那麼下面就用這個簡單的示意圖來告訴大家我們的設計理念，剛才是光滑來識別癌細胞，那我們用了納米結構，讓這種納米結構跟癌細胞表面的那些納米結構是相匹配的，那這個事就好辦了。

於是我們就可以利用過去三十年裏那些化學家、材料學家、物理學家發展的各種納米結構，可以是氧化物的、可以是金屬的、可以是高分子的、可以做成納米的線納米的管。

還有納米的分型結構，並且還可以把分子不同的識別分子都揪上來，這都是傳統的認知，那兩個一結合就帶來了全新的0到1的新的技術。舉一個簡單的例子，大家都用過牙刷，那在牙刷狀結構的100納米直徑，幾個微米高度的納米線陣列上，修飾上抗體，我們就可以從上億的血液細胞中找出衡量的只有幾個的癌細胞，就好比大海撈針我們可以做到，而相對平的表面的，少的微乎其微。

這個是我們同學做的一個圖片，張鵬超老師，現在已經是拿到了全國的海優，現在在武漢理工大學。這是他當時做的一個納米的分型樹，這個像樹狀的結構可以來抓到癌細胞，特別像我們踢足球的世界盃的這個獎盃，可以把它抓下來。

那怎麼能保證它是活的呢？這就需要新的化學的知識進入，於是我們在世界上首次提出了可以活捉癌細胞的平台，把這些智能響應的分子，智能響應的材料放在了芯片上,那這樣就可以讓它光響應、電響應、磁響應、鎂響應、pH響應活捉了癌細胞，然後呢再讓癌細胞保持活性的情況下，再放出來用作後續的藥物篩選，為什麼做這個事？

一個癌症患者他可能面臨二十多套的治療方案，到底哪種治療方案是有效的，哪種是最直接最有效的，那如果是一套一套的在病人身上試，這個帶給病人的痛苦就太大了，既有精神的痛苦又有經濟的損失，那如果能在體外來做，那就更好了。

這是一個單細胞的陣列芯片，剛才説的那些單細胞篩選可以在這上面完成，那這項技術雖然2016年的時候整個臨牀結果不太好，但是在我們這些技術的新興的技術的啓發下也逐漸讓它成為了社會關注的熱點。MIT的評價，還有《科學美國人》也認為是可觀望的十大新興技術之一，有這個之後就好辦了。

我們跟醫生朋友們講怎麼用到臨牀上去。其實我最早的理想就立馬能不能入到常規的每年的體檢，那如果是能做常規的體檢，這個是最好的狀態了。男性前列腺癌，女性乳腺癌體檢，但實際上經過幾年的努力，這個事不容易來做。因為每一位醫生要遵循醫生的臨牀診斷指南，他才能把新的技術用到臨牀上。

以對病人負好這個責任，那我們想怎麼辦？這裏必須找到臨牀針的問題，還是以前列腺癌為例，我特意拿了一個蘋果插了很多的牙籤，前列腺以前我為了讓大家接受，我説的它更小了一些，其實它從蛋黃大一直到小橘子那麼大，就差不多這是一個變化的範圍，基本上就是這麼大。蘋果是為了我扎的時候方便。

因為男性在50歲以上之後，前列腺增生肥大、炎症等等就都出來了，它的指標就是前列腺蛋白，剛才我已經説了就PSA，那這個PSA它有一個灰區問題就小於4納克每毫升的時候認為這個人是健康的，還不能稱之為病人。當大於10納克每毫升的時候，醫生直接建議病人去做穿刺活檢，然後去做核磁。但是其實有百分之六七十的病人都在這個PSA灰區的地方4-10納克每毫升之間。

那如果是為了避免病人誤診，一般會建議去做穿刺活檢，那活檢對一個前列腺來講，最早期要插13針上下左右，現在可以最多插到40針，大家可以想象0.5毫米直徑的一個針來取組織，那帶來的痛苦就不言而喻了，這裏邊還有可能帶來其他的過診、過療，也有可能帶來轉移，那個該怎麼辦？有沒有好的辦法，能不能抓剛才的進入循環系統的這些腫瘤處細胞出來，幫助這個診斷真的解決臨牀的難題。

於是我們經過近十年的努力，跟咱們北京大學的第三醫院北醫三院來合作，我們把這個臨牀的診斷率從58%提高到了91.7%，謝謝。全球的平均統計，PSA的準確率在25%，咱們北醫三院醫生的水平很高了，結合核磁能到58%，那這就已經很了不得。我們再結合CTC檢查能到91.7%，同年2021年也獲得了北醫三院臨牀研究的三大突破之一。

那這對於我們一個做材料的團隊來講，做化學的團隊來講已經很榮幸了，也堅定了我們走向臨牀，為臨牀解決問題這條路子。同年，北京的十家醫院也都到了理化所，跟我們團隊共同啓動了臨牀診斷研究的多中心的項目。

其實這個臨牀指南,是面對全國來公開的，就是每個醫院都可以參考這個指南來做，那麼我們這個技術現在正在做市場化的推廣，那我的合作單位有很多了，像北醫三院、腫瘤醫院、北大醫院、301都有我們的合作的，在上海也有，在廣州的中山大學附屬醫院，海南省的海口大健康集團都是我們的合作者。

那在2022年有疫情的情況下，我們仍然完成了近200例病例，那臨牀的前列腺癌早期診斷率在93%到95%，這真的為男性帶來了福音，也因此被寫入了《中國臨牀腫瘤學會常見惡性腫瘤診療指南》和《中國泌尿外科和男性疾病診斷治療指南》，也在北京市和青島市政府的支持下，我們把兩台設備做出來，一個是癌細胞的捕獲儀器，一個是成像的分析儀器以及試劑盒。

還有很多其他的癌症，像食管、肝、肺、宮頸、胃、腸道等等，這些也都有相應的臨牀的難點，可能這些新的標誌物的介入也會為大家解決臨牀的問題，提供新的方案和思路。那實際上在2023年，我們已經對五種上皮類癌症，像是我説的肝癌、膀胱癌等等已經做了，它的捕獲效率都在90%以上。

那這裏可能進一步的結合分子水平或者是核酸水平的檢查，對臨牀的診斷，把它的時間再提前，並且如果是術後也可能幫助病人，幫助醫生來指導用藥，幫助病人減少複查必須用核磁或者是CT這種放射性比較大的手段來做檢查，這對病人就太重要了。

有一些其他的癌症種類也在進一步的實驗當中，這裏其實有兩個辦法，一個剛才我説的像牙刷一樣，其實更像是咱們很討厭蒼蠅，一般家裏會現在可能很少了，在十幾年前家裏都會放那個捕蠅紙，這些芯片上修飾的蛋白或者抗體或者識別分子，它就相當於捕蠅紙。

實際上是癌細胞被誘惑過來主動地抓殺，因為我們做的材料畢竟是一個死的材料，實際上是這樣一個過程。但是我們也把美國人做的光滑的磁珠，我們把它變成了像刺蝟一樣的磁珠，這個磁珠就可以來主動地抓取了，我可以給它加磁場讓它去碰那個癌細胞，那正好這樣就可以碰在一起，基本上這兩種方式來做。

那麼對於搞科學研究的我們來講，一般認識一個自然的現象，做的新材料發展些技術用下來之後，我們還要進一步的做理解，到底對我們的知識，對我們的後人有沒有什麼啓發？這裏我們就對這種複雜的細胞界面提出了新的認識。

學過化學的人都會知道，一般當兩個分子相互作用都會有一個能量的變化，細胞接觸從單個點可以變成多個點，於是把這個理論的公式就往前推進了一步，其實剛才我們已經知道了，細胞不是兩個曲面的結合，它是多個點的結合。

於是我們想，我們中國科學家也可以把自己的認識來加到基本的理論上來，我們把結構的認識加進來，於是我們進一步地將這個認識提高到了理論的層次。那麼回國這十二年的時間裏，我們的團隊從臨牀的需求認識到需要做這個事，然後提出我們自己對科學的認知的新概念。

就是分子識別和結構匹配二者的協同雙重識別，一直到發展材料，發展的試劑盒，到能夠幫助醫生來做出判斷的臨牀的診斷指南，我抽了血，抽了病人血之後，芯片上有一到兩種蛋白抗體，來識別癌細胞表面的抗體。

然後我再會引入第三種或第四種抗體，用光學的辦法把這個癌細胞點亮，讓醫生或者是檢測的人員在顯微鏡下可以看到它，癌細胞在那裏，亮的那個就是癌細胞，基本上是這樣來做的。

再神奇一點可能就是，如果我做一個像血液透析一樣的裝置，那給病人掛上就可以，理想的話，就可以把病人身上的負責轉移的這些癌細胞，給它抓出來，定期地清理，那這個裝置如果將來我們做成了，就為癌症治療的手段又提供了一個新的方案。

我覺得有這樣一個機會，讓我在這裏向大家來講述我們的故事。也希望如果有機會聽到的更多的中小學生或者是大學生、研究生，加入到為人類健康的設計。進步發展的這條路上來，做交叉學科的研究，向臨牀的難題要問題，用仿生科學的理念來發展新的技術來產生新的知識，做我們中國人自己該做的事情，做我們中華文化的傳承者，用中華文化的哲學思想來指導我們現代科學技術的進步和發展，感謝大家，感謝CC講壇。