柳葉刀論文破解中國肺炎支原體流行之謎：只在東亞傳播的神秘突變株？_風聞

知識分子2024年02月06日 08:52:18 來自湖南省0人蔘與0評論

圖源：Pexels

撰文丨李珊珊

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2023年秋冬呼吸道疾病的排頭兵是一種古老的病原體——肺炎支原體。在當時，兒科門診充斥着感染了肺炎支原體的孩子，世衞組織也對這種耐藥性的支原體表述了關注，在當時的《自然》雜誌中，那場呼吸道疾病的流行被稱為“中國神秘的兒童肺炎浪潮”。

近日，《柳葉刀•微生物》上的一篇來自蘇州大學的文章詳細解釋了那場流行中“神秘”的肺炎支原體的來龍去脈。

在東亞，本就存在着一個獨有的耐藥肺炎支原體家族，2019年，與本次流行關係密切的一個耐藥突變最早發現於來自中國台灣的樣本中。2020年，這個突變在北京首次被測到。

之後，經過疫情間近3年的隱秘、低調的傳播，這種估計在2020年之前就已在中國各地開始傳播的支原體突變株，終於在疫情開放的第一年迎來一場久違的廣泛傳播。

去年的肺炎支原體流行並不是從無到有的忽然爆發，“長期以來，肺炎支原體沒什麼存在感，沒什麼人關注它們，但它們的傳播在人羣中始終在進行着”，那篇文章的通訊作者蘇州大學蘇州醫學院教授周哲敏向《知識分子》解釋，而周哲敏對於肺炎支原體的關注，是源自生活中的一個小插曲。

沒什麼存在感，死亡率不高，但住院比例高

兩年前，這位微生物學教授的孩子感染了肺炎支原體。

“那是在2021年10月，我家9歲的孩子感染了肺炎支原體。帶他去蘇州兒童醫院，打針輸液，整整用了三週”。病不是重症，不需住院，但一直要在醫院和學校間來回跑，與醫院裏的一大羣跟自己差不多情況的家長一交流，這位父親意識到了自己20多年前曾經研究過的動物身上的支原體，在孩子們中正隱秘地流行着，他決定對此做點什麼。

肺炎支原體感染，多見於5歲及以上的兒童，這是一種死亡病例極其罕見，卻遷延難治的兒童呼吸道感染疾病。

一種疾病的難治性，在醫務人員眼中，幾乎是一個與重症率等同的評估一種病原體惡性程度的概念。因為，難治便意味着佔用醫療資源，而遷延難治的肺炎支原體對醫療資源的佔用令兒科醫生們對這種病原體深惡痛疾。周哲敏很快找到了同樣希望研究一下肺炎支原體的蘇州大學附屬兒童醫院呼吸內科的陳正榮主任醫師，兩人決定找個突破口來看看本次流行中的肺炎支原體到底從哪裏來，怎麼來的？

要研究這種長期以來缺乏存在感的病原菌，這羣研究人員有重重的阻礙需要突破。

首先，目前，中國肺炎支原體感染的感染情況缺乏整體數據，不過，我們明確知道的只有，肺炎支原體是青少年社區性肺炎的最主要原因。

其次，支原體的培養也是非常棘手的問題。蘇州大學青年教師李恆介紹：“支原體缺乏細胞壁，這使得它對許多抗生素不敏感。此外，在臨牀培養過程中，由於培養基滲透壓的差異，缺乏細胞壁保護的支原體很難在體外培養。”

這是一種流行狀況不明，又幾乎無法人工培養，進而對其進行研究的病原體，幸而，我們可以利用生物信息學手段來研究它。

分析結果：一個只在東亞流行的神秘突變

對於一個分離難度較高、培養週期較長的病原體，“能夠研究它的進化和變異，完全得益於最近在技術方法上的突破”。周哲敏這樣解釋。

利用宏基因組的方法，他們不僅可以分析大量臨牀樣本中微生物的存在與否，而且可以將目標微生物的進化情況，突變情況勾勒出來——這就如同檢測一大鍋魚湯裏的幾條魚是否來自一個家族，甚至，哪塊肉來自兒子，哪塊肉來自父親。

在448份來自受感染兒童支氣管肺泡灌洗液或拭子的樣本中，他們定位了179個感染了肺炎支原體的樣本，然後利用這些樣本的數據，構建了中國的肺炎支原體系統發育樹。利用這株發育樹與東亞、亞洲，乃至全球的數據進行對比，便展現了肺炎支原體在中國的獨特傳播形勢。

周哲敏介紹：“一個重要突變是EC1突變，這個突變出現於2010年前後，2012年左右曾在日本引發過一次大爆發，當時，在日本地區，（肺炎支原體的）耐藥性就很高了”。

之後，EC1並沒有擴散到世界各地，它幾乎被隔離在東亞這塊狹小的區域。

“東亞菌株的重要特徵就是耐藥性比較高，對大環內酯耐藥整體超過80%，而其他地區都比較低。哪怕同處於亞洲的新加坡，它們的肺炎支原體耐藥性都並不高。”周哲敏補充。

進化在世界的一個角落裏繼續着。

目前推測，一個關鍵性的節點是在2017-2019年之間，這期間，一個耐藥性更強的毒株EC2誕生了。在EC2的23S rRNA序列上發現了一個會導致大環內酯耐藥的點突變，這便意味着新突變使得肺炎支原體對最常用的藥物產生了耐藥性。

2019年，EC2在台灣的一個樣本中率先被檢出，“這個新毒株除了耐藥更強以外，其他基本上和日本地區的流行毒株非常像。本質上來説，這可能也是我們東亞地區一個長期流行的品系，在某一個瞬間，它突然間獲得了一個更強的耐藥性。”

2020年左右，EC2在北京地區也出現了。然後便是新冠疫情，延緩了這支突變株的傳播。疫情後的第一年，它得到了傳播的機會。

“本次我們的研究，從基因組的角度去看肺炎支原體的進化傳播，提示了肺炎支原體耐藥突變株可能的進化和傳播路徑，從日韓(2016)，到中國台灣省(2019)，再到全國零星出現(2020)，最後發展到秋冬暴發(2023)的傳播模式。”周哲敏解釋。

那麼，去年討論的：近來抗生素使用越來越規範，但肺炎支原體耐藥仍然維持在較高水平，是否有其他原因呢？

李恆解釋：“根據我國抗菌藥物臨牀應用監測網的數據，近幾年我國臨牀抗生素的使用量確實得到了良好的控制。此外，根據我們的時間樹推算，耐藥基因突變發生的時間遠早於2023年秋冬的大流行。同時，在細菌傳播過程中，除了耐藥性外，環境的適應性也是非常重要的因素，這些因素共同導致了細菌的流行傳播。因此，不能簡單地將肺炎支原體耐藥性的產生和傳播簡單歸咎於抗生素的不當使用。”

為什麼我們仍需關注那些冷門的病原體？

而對於這個具有百年曆史，長期與人類共存，並帶來巨大疾病負擔的病原體進行這樣的溯源研究，意義何在？

冷門卻並非不重要，李恆解釋：“瞭解一個病原體才能更好的去應對。支原體本質上屬於細菌，而並非病毒，它的生物學性狀也和我們常聽到的SARS、新冠病毒、禽流感都不一樣。在針對細菌和病毒的治療、防控措施也會有所區別。因此，對於這種病原體，雖然科研投入屬於相對較少的，但他們卻時時刻刻和我們的健康生活密切相關。而本次支原體的傳播過程和研究方式，對其他病原體的研究也會有重要啓發。

對於肺炎支原體本身，周哲敏説：“我們推測去年的爆發結束之後，肺炎支原體的流行會恢復為往年的常態。”

然而，進化仍在繼續，誰都不知道什麼時候，一種缺乏存在感的冷門病原體又會帶來一場大麻煩，一躍而成一個大熱門。

參考文獻：

本文談及的論文為：Resurgence of Mycoplasma pneumonia by macrolide-resistant epidemic clones in China，The Lancet Microbe, January 17, 2024, DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00405-6