“抗癌明星藥”生物合成為何能引發關注_風聞

來源：中國青年報

紅豆杉。中國農業科學院深圳農業基因組研究所供圖

“我病了3年，4萬塊錢1瓶的藥我吃了3年，房子吃沒了，家人被我吃垮了。”電影《我不是藥神》中一段話讓不少人潸然淚下，吃不起的“天價救命藥”背後是歐美製藥企業對於專利技術的壟斷。如何讓更多人能夠吃上“更便宜、更有效”的救命藥？自主研發是關鍵。

為解決“明星抗癌藥”紫杉醇生物合成的“卡脖子”難題，打破國外技術壟斷，中國農業科學院深圳農業基因組研究所（嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室深圳分中心）聯合北京大學、清華大學等國內外6家單位開展技術攻關，在國際上率先實現了紫杉醇的生物合成，有望解決“明星抗癌藥”紫杉醇供應不足的問題。

前不久，國際學術期刊《科學》（Science）在線發表了閆建斌研究員與雷曉光教授等合作完成的最新研究成果，發現了紫杉醇生物合成途徑中的兩個缺失的關鍵酶，闡明瞭關鍵結構分子—紫杉烷氧雜環丁烷的形成機制，打通了紫杉醇生物合成途徑。該研究成果標誌着我國在紫杉醇合成生物學理論和技術上站在了世界領先地位。

“明星抗癌藥”紫杉醇

在自然界中，存在一類天然產物藥物，被廣泛應用於癌症治療、預防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一種。作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽為“明星抗癌藥”，被廣泛應用於乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大腸癌等多種癌症的臨牀治療。

然而，天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治療一名卵巢癌患者，需要十多株成長百年的紅豆杉樹。

那麼，如何不依賴紅豆杉，實現紫杉醇的生物合成？這是擺在全世界科學家面前的一個難題。

自20世紀80年代起，科學家便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美國率先研發出一條紫杉醇半合成路線，並迅速投入商業化生產，在此後的30餘年內，全球上百個科研團隊相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實現突破。

中國科學院院士趙國屏就認為，紫杉醇是人類迄今為止開發的最有效的抗癌天然產物藥物，其異常複雜的化學結構決定了生物合成途徑解析的空前難度。

經過多年的探索，來自中國農業科學院深圳農業基因組研究所的閆建斌團隊領銜解決了這一世界級難題，找到了一條無需消耗天然紅豆杉資源、不依賴土壤種植的綠色可持續生產方法。

生物合成紫杉醇有多難

紫杉醇的生物合成途徑高度複雜，涉及羥化、酰化、環氧化等多個生化反應和19個合成關鍵酶。

想要實現紫杉醇在異源系統中的生物合成，需要突破3個難點：一是找到紫杉醇關鍵生物合成酶；二是解析關鍵合成酶的催化機制；三是通過酶的組合實現異源重建生物合成路線。

自紫杉醇發現以來的半個世紀裏，絕大多數紫杉醇合成相關基因均由歐美研究團隊主導完成。最先進的紫杉醇提取技術、核心的紅豆杉細胞生產技術和基因工程技術等，依然牢牢掌控在歐美製藥公司的手中，如美國的百時美施貴寶公司、法國的賽諾菲公司等。

中國本土研究突破始於首張南方紅豆杉基因組藍圖。2021年，中國農業科學院深圳農業基因組研究所的閆建斌團隊領銜繪製了國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質量參考基因組圖譜，揭示了紅豆杉合成抗癌藥物紫杉醇的遺傳基礎，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學藍圖和關鍵候選基因。相關研究成果以封面文章形式發表在國際學術期刊《自然植物》（NaturePlants）上。

在此基礎上，研究人員進一步對紫杉醇生物合成關鍵候選基因進行篩選，成功找到了紫杉醇生物合成途徑中的兩個缺失的關鍵酶，分別是催化紫杉烷C9氧化的酶“T9αH”和催化氧雜環丁烷環合成的細胞色素P450酶“TOT”。

“要從眾多的候選基因中找到最合適的酶，這項工作的難度無異於‘大海撈針’。”法國科學院外籍院士、美國加州大學戴維斯分校教授威廉·約翰·盧卡斯評價，“閆建斌團隊做到了世界上許多著名科學家沒有做到的事情。”中國科學院院士謝道昕也評價“這項研究是經歷了‘十年磨一劍’的艱難歷程才完成的”。

為了更快速鑑定出缺失的關鍵酶，閆建斌團隊自主建立了基於植物底盤的高效多基因篩選方法，最終解決了這一難題。TOT1酶反應機制的發現，顛覆了30年來人類對於該結構生成機制的傳統認知，填補了僅在植物界中存在的環擴張反應生成含氧四元環結構的分子機制的缺失。

研究人員利用人工異源合成途徑構建策略，將這2個基因同其他7個已知的合成基因組合在一起，利用植物底盤實現了合成路線的人工重構，成功在植物底盤中以9個關鍵合成酶生成了紫杉醇工業化生產前體巴卡亭Ⅲ，實現了紫杉醇的異源合成。

中國科學院院士陳曉亞認為：“閆建斌課題組及合作者們成功鑑定了紫杉醇生物合成途徑中缺失的關鍵酶，揭示了紫杉醇氧雜環丁烷成環的酶學機制，發現了紫杉醇前體巴卡亭Ⅲ的最短異源生物合成路線，實現了紫杉醇生物合成途徑的重構。該研究是植物代謝生物學與合成生物學領域的重大突破，為利用合成生物學技術實現紫杉醇的綠色可持續生產鋪平了道路。”

諾貝爾獎評審委員會委員延斯·尼爾森説：“在閆建斌研究員的這項研究中，他們發現了一種參與重要抗癌藥物巴卡亭的生物合成的重要酶。這一發現是我們對複雜天然產物生物合成理解的重大突破，它將使我們有能力大規模生產其他有價值的天然產物，從而開發出有價值的新藥。”

趙國屏院士評論：“閆建斌研究員領銜完成的這一研究成果結束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史，標誌着在天然化合物生物合成途徑解析以及人工底盤通路重構方面的教科書式的突破；也生動代表着我國一批中青年科學家，在合成生物學領域探索奮鬥近20年所達到的里程碑式新高度。”中國科學院院士鄧子新也特別強調，該研究實現了紫杉醇合成生物學領域的引領性原創成果重大突破，為實現我國紫杉醇生物“智造”的自立自強奠定了堅實基礎，具有里程碑意義。

（作者系中國農業科學院深圳農業基因組研究所工作人員）

馬昕怡來源：中國青年報