全球首例！透析7年後，他移植了一顆豬腎_風聞

　　“截至目前，異種器官移植的諸多關鍵性科學問題，還沒有得到完全解答。”

　　撰文丨凌駿、燕小六

　　當地時間3月21日，美國哈佛大學麻省總醫院醫療團隊宣佈，他們成功完成人類歷史上首例基因編輯豬腎的人類活體移植。

　　手術非常成功，根據報道，新的腎臟在移植後不久就可以產生尿液。醫生預計患者很快就可以出院，“為器官衰竭患者提供更容易獲得的移植器官，此次手術標誌着一個重要的里程碑。”麻省總醫院在一份聲明中表示。

　　據世界衞生組織統計，全球大約有120萬人需要腎臟移植，但每年僅有不到1/3的患者能等到合適的供體器官，其餘人只能接受腎臟透析等治療度過餘生。“我們希望這種新的移植方法，能夠給全球數百萬腎衰竭患者帶來新生。”麻省總醫院移植外科醫生Tatsuo Kawai博士表示。

　　美國麻省總醫院，人類歷史上首例轉基因豬腎移植術

　　“最美麗的腎臟”

　　接受本次豬腎移植術的是62歲的Richard Slayman，一名來自美國馬薩諸塞州的腎病患者。

　　早在2010年左右，Slayman的腎臟就已經無法正常工作，由於沒有合適的腎移植機會，他不得不接受了長達7年的透析治療。一直到2018年，他終於等到了合適的供體和手術時機，成功接受了標準的腎移植流程。

　　好景不長，2023年，移植到他體內的新腎臟也出現了衰竭，當年5月Slayman又恢復了透析治療。但此時的他合併有高血壓、糖尿病等基礎疾病，透析過程中反覆出現血栓等嚴重併發症，需要每兩週去醫院進行一次解凝和手術修復。

　　在這樣的情況下，麻省總醫院的醫生團隊向Slayman提出了“豬腎移植”的方案。雖然有着諸多疑慮和擔心，但常年被疾病纏身的Slayman早已疲憊，他渴望迴歸正常生活，最終決定接受“豬腎移植”。

　　手術方案也順利通過了美國食品藥品監督管理局(FDA)“同情使用條款”的批准，這一條款允許對患有危及生命疾病的患者，提供可能獲益卻未經批准的治療方式。

　　醫護團隊取出豬腎，準備開展移植手術

　　3月16日手術當天，麻省總醫院的外科醫生團隊將一個經多處基因編輯豬的腎，一點點地接入Slayman的循環系統。這並不是一件容易的事，由於有基礎疾病，Slayman的血管狀況並不理想。

　　“可當豬腎的血管和Slayman的血管完全吻合後，豬腎立即‘變成了粉紅色’，並開始產生尿液。”主刀醫生Tatsuo Kawai博士在本週四的新聞發佈會上稱，“這是我見過最美麗的腎臟，當時手術室中的15名移植團隊成員爆發出熱烈掌聲。”

　　相關的製藥公司也為Slayman提供了專門定製的抗排斥藥物，以防止豬器官導致的排斥反應。根據團隊介紹，Slayman在術後幾天就可以下地行走，截至目前免疫系統並未出現排斥狀況，血壓等指標和生命跡象穩定。“這一顆豬腎可以持續運作數年。”醫生團隊在新聞發佈會上大膽預測。

　　“我們希望有一天，腎透析將被淘汰。”麻省總醫院腎移植醫學科主任Leonardo Riella博士稱，“腎透析就像是呼吸衰竭患者的呼吸機。你可以使用它一段時間，但如果希望患者能迴歸正常生活，應該有一個更永久的解決方案，可能是人體移植或者異種移植。”

　　一顆基因編輯豬腎

　　“這位患者非常了不起，他具有‘科學奉獻精神’，我非常地尊敬他”。復旦大學上海醫學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉教授告訴“醫學界”。

　　目前在全球異種大器官移植領域，進展最快的是豬心和豬腎移植。和心臟移植不同的是，儘管會導致生活不便，但腎透析是一種極為成熟的治療方式，可以延續腎衰竭患者的生命。對於Slayman來説，同意接受豬腎移植需要莫大的勇氣。

　　“他此前已經做過了一次腎移植，一側的血管通道用掉了。另一側用於本次異種器官移植，如果失敗，後續再做人源腎移植的機會渺茫。這個人應該被歷史記住。”朱同玉説。

　　這也不是科學家第一次嘗試在人體中進行豬腎移植，只是此前均是在腦死亡患者體內進行。過去幾年內，美國紐約大學已接連完成了3例腦死亡患者的豬腎移植，一例在最長61天的觀察期內，肌酐水平處於最佳範圍，豬腎具備一定的清除和藥物代謝能力，驗證了豬腎人體移植的可行性。

　　可腦死亡人體和“活人”終歸不同。朱同玉告訴“醫學界”，腦死亡人體和活體對異種器官的反應存在差別，大腦會分泌很多神經遞質、激素，對免疫系統形成壓制。在Slayman的手術中，科學家可以瞭解活體對異種器官的反應，獲得一系列真實世界數據，這為未來移植方案的進一步優化、改造奠定了基礎。

　　“但目前來看，Slayman後續的健康狀況還無法預估。”朱同玉稱，還需要評估一系列免疫學、微生物病毒學指標，監測移植豬腎的生理指標，觀察它能否滿足人體的生理需求。

　　“討論異種器官移植是否成功，標誌性節點是手術後的半年。這是一個非常關鍵的時間節點。”朱同玉説，“此時患者已度過超急性和急性排異期高發期，可以觀察到慢性排異等。其次在半年後，也基本能觀察到動物攜帶的病毒或基因序列，在人體內有沒有被激活，甚至導致發病。”

　　朱同玉所説的“動物病毒”，包括豬內源性逆轉錄病毒（PERV）、豬鉅細胞病毒以及我們一些未知的病毒等。

　　據瞭解，本次移植所用的豬經過了69處基因編輯，“其中的10處編輯是標準方案之一，包括敲除排斥反應相關基因，加入人補體抑制基因、抗凝基因等，目的是提高豬器官與人體的兼容性。”成都中科奧格生物創始人潘登科教授告訴“醫學界”，“其他的幾十處編輯，是為了消滅供體豬體內的豬內源性逆轉錄病毒等。”

　　“無內源性逆轉錄病毒PERV-C亞型豬種，目前國際上認為是相對安全的。”潘登科表示，他和團隊培育的基因工程醫用豬，是從源頭上篩選了無PERV-C的巴馬小型豬，並通過嚴格的無菌繁育、監測，目前已在國內完成了數十例異種器官移植動物實驗驗證，並於今年3月14日與西京醫院合作，完成了全球首例腦死亡患者的豬肝移植。

　　今年3月14日，西京醫院竇科峯院士團隊完成了全球首例腦死亡患者的豬肝移植

　　針對此次豬腎移植，朱同玉認為，嚴格意義上還未達到“突破”的程度，而是異種器官移植的又一進步和進展。“所謂‘突破’，是要從理論上解決重大問題。但截至目前，異種器官移植的諸多關鍵性科學問題，還沒有得到完全解答。”

　　麻省總醫院醫生團隊同樣在週四的發佈會上表示，儘管最新的進展很重要，但還需要更多的研究，最好是在不同醫院進行的大型研究，才能更好地瞭解豬腎移植的效果。

　　堪比“登月計劃”，

　　異種大器官移植即將開展臨牀試驗

　　此次的豬腎移植，是人類歷史上第三次嘗試在活人體內移植豬的器官。此前同樣基於“同情使用條款”，2022年1月7日和2023年9月20日，美國馬里蘭大學率先對兩名終末期心衰患者完成豬心臟移植，術後生存時間分別為2個月和6周。

　　目前，全球尚未有正式獲批臨牀試驗的異種大器官移植項目。根據美國監管機構的相關標準，正式獲批臨牀試驗，需要至少在連續6例的動物實驗中，4例存活時間達半年或一年以上。潘登科告訴“醫學界”，根據最新披露的信息，至少有2個達標的美國科研團隊或將於今年進行申報，有望在明年年底前正式獲批開展臨牀試驗。

　　朱同玉表示，雖然已經有3例活體移植，但距離異種移植真正走上臨牀，後續還有很多研究要推進。

　　在跨物種病毒傳播方面，此前在全球首例豬心移植患者的屍檢中，科學家發現了豬鉅細胞病毒存在的跡象。研究團隊推測，該病毒可能最早處於“潛伏”狀態，躲避了檢測，在患者減少抗病毒治療方案後被重新激活，引發了細胞損傷的炎症反應。不過，沒有確定證據表明該病毒感染了患者，或擴散到心臟以外的器官。

　　2022年1月，美國馬里蘭大學醫學中心宣佈，成功實施全球首例人移植轉基因豬心手術

　　朱同玉表示，“雖然科學家對於前期豬的培育、手術前的病毒檢測篩查等，目前已有很成熟的技術手段。但豬體內的病毒有很多種，是否還存在未知的病毒，移植後又會不會在人體內不同環境下被激活，目前還不清楚。”

　　另一方面，“供體豬需要經過基因編輯，但它和人的基因組差異畢竟不在一個數量級上，仍有可能存在排斥。過多的基因編輯也會使得豬本身難以存活。最終到底需要編輯豬的多少基因？編輯哪些基因？還要進一步的臨牀研究。”朱同玉説。

　　但無論如何，異種大器官移植研究已經進入了加速期，它為全球移植器官的短缺提供了一種極具想象力的解決方案：有一天，經過基因編輯的豬器官可能成為一種商品，讓無數在等待中的患者延續生命。

　　2022年6月，《新英格蘭醫學雜誌》在首例豬心移植病例報告的評論文章中寫道，無論這次異種移植是否開啓了新未來，研究都提供了一種新的觀察——研究人員利用基因生物工程和細胞發育生物學，迅速而深刻地解決醫學問題。

　　同時，隨着近年來新型免疫抑制劑的出現，異種移植免疫基礎研究的不斷深入，異種移植的免疫治療方案也越來越完善。“異種器官移植的臨牀轉化研究是一個系統工程，堪比‘登月計劃’，需要器官移植、基因工程、畜牧學、免疫學、倫理等各方面專家配合完成，已有的案例為我們提供了很好的借鑑。”潘登科説。

　　朱同玉表示，在正式開啓臨牀試驗前，醫學試驗不可能做到萬事俱備，答案還得在真實世界研究中尋找。“從近年來醫學科研領域的相關進展看出，一旦通過倫理學等嚴格審批程序，人類已經具備了探索的條件。”