在無人問津的角落，他將表觀遺傳學推向最前沿_風聞
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撰文 | 徐鵬（耶魯大學醫學院）
查爾斯·戴維·阿利斯 (C. David Allis, 1951. 3. 22-2023. 1. 8) 是公認的表觀遺傳學和染色質生物學的先驅。他勤耕不輟且富有傳奇色彩的一生極大地推動了表觀遺傳學和染色質生物學的進展，並培養了一大批優秀的科學家。他的猝然離世是生物醫學界的重大損失，人們紛紛悼念這位備受尊重的傑出科學家。2023年2月3日至2月16日期間，Nature、Science、Cell雜誌相繼發文悼念[1-3]，2月27日C. David Allis實驗室前成員在Nature Genetics發表悼文[4]。然而，寥寥幾篇悼文遠不足以概括C. David Allis傳奇的一生。借2005年他當選美國科學院院士後PNAS的介紹 (2006年發表) [5]、2015年的一篇採訪[6]、前文提到的4篇悼文[1-4]以及一系列相關原始文獻，本文儘可能詳盡地回顧C. David Allis不斷書寫傳奇的一生，並系統梳理其影響深遠的原創研究貢獻、理論貢獻以及對錶觀遺傳學界的貢獻。C. David Allis獨特的科研品味、寬廣的胸襟以及樂於助人的品格使他的形象愈發高大。
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追隨興趣，從辛辛那提到紐約
C. David Allis全名Charles David Allis，他的同事和好友們稱呼其暱稱Dave，本文使用Allis。
Allis於1951年出生於美國俄亥俄州的辛辛那提，1969年本科就讀於家鄉的辛辛那提大學生物學專業。大四前夕，他正在找做畢業論文的實驗室，準備畢業後去醫學院繼續深造。Steven Keller教授建議他在下定決心去醫學院之前，去“一個真正的科學實驗室 (a real lab)”。Keller給Allis牽線, 將其介紹給Michael Bharier教授。而正是在大四那年，在Bharier實驗室，他對基礎生物學產生了興趣。後來回想起來時，Allis對Keller和Bharier心懷感激: “他們看到了我內心的科學火種，並點燃了它。”
1973年，他以“最優等 (summa cum laude) ”的成績本科畢業。不顧朋友和父母的期許，他徹底忘掉此前的醫生夢，進入印第安納大學伯明頓分校Anthony Mahowald實驗室攻讀博士學位，儘管Mahowald於一年前才搬到印第安納大學建立自己的實驗室。在Mahowald實驗室，Allis主要研究果蠅發育。早期果蠅胚胎形成兩種類型的生殖顆粒：細胞質中促進原始生殖細胞形成的“極性顆粒”和細胞核中促進原始生殖細胞有絲分裂的核顆粒。Allis的研究聚焦於果蠅的極細胞（生殖細胞）和極性顆粒。值得一提的是，Mahowald後來於1994年當選美國科學院院士，而且當時他已是芝加哥大學分子遺傳和細胞生物學系的系主任。
1978年Allis取得生物學博士學位後，進入紐約羅徹斯特大學，在Martin Gorovsky實驗室進行博士後訓練。在那裏他開始專注於研究染色質生物學(chromatin biology)。在與Gorovsky教授討論後，Allis被他的個性和用四膜蟲這種獨特的模式生物研究染色質的優勢所吸引。在那個年代，染色質生物學是絕對的冷門。儘管一些科學家們利用四膜蟲做出多項獲得諾貝爾獎的工作，但在當時四膜蟲並不被廣泛看好。
1981年Allis進入位於休斯頓的貝勒醫學院擔任助理教授，繼續深入研究四膜蟲，深耕染色質生物學。儘管在當時，他的研究領域 (染色質生物學) 和所使用的模式生物 (四膜蟲) 都比較冷門，但他得到了主任Salih Wakil的大力支持。Allis非常自信：“我從來不覺得自己是個二流的科學家 (I never felt like a second-class scientist)。” 他在貝勒醫學院工作了9年，在此期間逐步晉升為生物化學和細胞生物學的副教授和正教授。而從1978年博士後開始到1996年發現第一個組蛋白乙酰化酶，他養了18年四膜蟲，也深耕染色質生物學18年。
在貝勒醫學院工作了9年後， Allis搬到紐約州的雪城大學，並於1995年回到了他做博士後的羅徹斯特大學，而正是在這裏，他取得突破性進展——發現了第一個組蛋白乙酰基轉移酶 (histone acetyltransferase, HAT) 。3年後，他搬到弗吉尼亞大學科學健康中心，在這裏他和博士後Brian D. Strahl提出了足以載入科學史冊的“組蛋白密碼 (histone code) ”假説。
毫無疑問，1996年發現第一個組蛋白乙酰基轉移酶的工作奠定了Allis的歷史地位，而2000年的“組蛋白密碼”假説，實現了從原創研究到理論的躍遷，使Allis的貢獻和影響更加廣泛和深遠。2003年，他又一次搬家，此次的目的地是洛克菲勒大學，並在這裏度過了自己餘生的科研時光 (Allis的人生軌跡參見圖1)。在洛克菲勒大學的這20年中，他依然保持高水平的研究產出，Allis在某種意義上已經變成了表觀遺傳領域的帶頭人。Allis的工作廣受認可，獲得了一系列重量級榮譽，包括2005年當選美國科學院院士，2007年獲加拿大蓋爾德納獎，2014年獲日本獎，2015年獲科學突破獎，2018年與MichaelGrunstein共享拉斯克獎。拉斯克獎的多位獲得者後來也榮獲了諾貝爾獎，因此被稱為“諾貝爾獎的風向標”。實際上，近些年表觀遺傳研究獲得諾貝爾獎的呼聲越來越高。毫無疑問，如果諾貝爾獎頒發給表觀遺傳領域的學者，Allis將是最熱門的候選人。
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原創研究貢獻
2.1 發現第一個組蛋白乙酰基轉移酶
DNA 並不是獨立存在的，DNA纏繞在組蛋白八聚體上形成染色質的基本單元——核小體。20世紀60年代，Vincent Allfrey等在組蛋白修飾方面的研究提示組蛋白乙酰化與基因活性緊密相關[7]。既然早期的一些研究已經提示了組蛋白乙酰化與基因活性相關，那麼一個關鍵問題是，組蛋白乙酰化是如何形成的？
20 世紀90 年代，很多實驗室開始競相尋找可以修飾組蛋白的酶。要鑑定修飾組蛋白乙酰化的酶並不容易，需克服技術上的困難。經過多年的累積，1995年Allis和他的研究生James Brownell發現組蛋白乙酰化的活性可以在十二烷基硫酸鈉 (sodium dodecyl sulfate, SDS) 處理後依然存在，由此開發了一種活性凝膠實驗 (an activity gel assay) 來鑑定組蛋白乙酰化酶，並發現了具有組蛋白乙酰基轉移酶活性的催化亞單元p55[8]。一年後的1996年，Allis等克隆了p55基因的序列，發現四膜蟲的p55是芽殖酵母中轉錄共激活因子Gcn5的同源類似物[9]，提示組蛋白乙酰化與基因活性存在聯繫。至此，尋找組蛋白乙酰基轉移酶的競賽以Allis獲勝而告終。此後，其他組蛋白乙酰化酶相繼被鑑定，包括TAF1[10]、CBP/p300[11-12]、SRC-1[13]、PCAF[14]等。
Allis之所以成功，很重要的原因之一是使用了四膜蟲這種模式生物。為什麼是四膜蟲？四膜蟲有兩個獨立的核 (圖2)：大核 (macronucleus, MAC) 中有體細胞基因組，具有轉錄活性，染色質呈現高乙酰化水平；小核 (micronucleus, MIC) 中儲存生殖基因組，轉錄沉默，缺少染色質修飾。大核中有較高水平的乙酰化，這提示大核中可能有較高水平的組蛋白乙酰基轉移酶。如果用其他細胞或模式生物，可能得不到很好的結果。
在關於HAT p55的文章發表一個月後，化學生物學家Stuart Schreiber就鑑定了第一個組蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase, HDAC)。巧合的是，這個HDAC是釀酒酵母中的轉錄抑制因子Rpd3的同源類似物[15]，這次是將組蛋白去乙酰化與基因轉錄抑制聯繫起來！這兩篇間隔僅一個月的突破性文章，深刻地改變了我們對於DNA表達調控的理解。隨之而來的模型是：基因激活涉及組蛋白乙酰基轉移酶HAT，而基因抑制涉及組蛋白去乙酰化酶HDAC——HAT和HDAC就好似基因調控的開關。現代染色質生物學由此發端。
2.2 揭示細胞分裂過程中組蛋白H3第10位絲氨酸磷酸化的功能
組蛋白磷酸化是Allis實驗室長期耕耘的方向。1993年Allis研究團隊發現，cAMP蛋白激酶可磷酸化四膜蟲處於有絲分裂狀態的小核中的接頭組蛋白 (linker histone) [16]。1998年，他們進一步發現，四膜蟲的有絲分裂和減數分裂過程中，組蛋白H3第10位絲氨酸的磷酸化 (H3S10ph) 與染色質的壓縮緊密相關[17]。1999年，Allis研究團隊的突破性發現證實了H3S10ph對細胞分裂過程中染色質的壓縮和分離是必需的[18]。此外，在研究中Allis團隊還製備了H3S10ph的抗體，而且非常慷慨地分享抗體給其他研究者。時至今日，組蛋白H3S10ph已經成為有絲分裂過程中最重要的標誌之一。
2.3 參與發現第一個組蛋白甲基化酶
在發現第一個組蛋白乙酰化酶以後，Allis鼓勵實驗室成員用DNA 甲基化的輔因子S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosyl methionine, SAM) 替換乙酰化反應的輔因子乙酰輔酶A，重複體外的HAT試驗 (histone acetyltransferases assay)，來探究四膜蟲大核中是否也存在DNA甲基化的過程。
在1999年的科羅拉多的美國實驗生物學會聯合會 (Federation of American Societies for Experimental Biology, FASEB)會議上，Allis與Thomas Jenuwein邂逅並由此開啓合作。一年後Jenuwein等發現了首個組蛋白甲基轉移酶——SUV39H1，它可催化組蛋白H3K9的甲基化，其催化結構域位於保守的SET結構域中[19]，而Allis也參與了此項研究。Allis還開玩笑説：“其實名字就提示SUV39H1可催化H3K9的甲基化，3提示組蛋白H3，9提示賴氨酸K9。” [5]
此前在果蠅中的研究已經將Su(var)3–9與位置效應花斑 (position-effect variegation) 和異染色質聯繫起來。此外，一些包含SET結構域的蛋白也與果蠅發育過程中的Hox基因表達狀態相關，包含SET結構域的Trithorax (TrxG)參與激活狀態，而Polycomb (PcG) 參與沉默狀態[20]。因此，包含SET結構域的組蛋白甲基化酶SUV39H1的發現意義重大，這也激勵更多的研究者投身到組蛋白甲基化相關酶的鑑定及其生物學功能研究中。 一個重大突破是2004年哈佛大學施揚團隊發現了首個組蛋白去甲基化酶LSD1[21]，這説明組蛋白甲基化與其他眾多組蛋白修飾一樣，也是可逆和動態的，由此開啓了組蛋白甲基化動態調控研究的新篇章。
2.4 推動組蛋白變體和“致癌組蛋白”領域的進展
1996-2004年期間，組蛋白乙酰基轉移酶、去乙酰化酶、甲基轉移酶和去甲基化酶的相繼發現，掀起了組蛋白修飾相關酶鑑定和生物學功能研究的浪潮。實際上，組蛋白本身存在多種變體 (histone variant)，而且組蛋白及其變體上存在多種突變 (histone mutation)。這些突變有什麼生物學功能呢？2012年的幾項研究首次在兒童/青少年多形性膠質母細胞瘤 (glioblastoma multiforme, GBM) 和兒童擴散型內因性腦橋神經膠質瘤 (pediatric diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) 中，發現了高頻出現的組蛋白H3.3等變體以及相關伴侶蛋白編碼基因的突變[22-24]，這提示組蛋白突變可能與腫瘤的發生密切相關。
在2012年突破性研究成果出來前，Allis團隊也一直在研究組蛋白變體，而且已經做出了一系列重要的成果，包括揭示了組蛋白H3. 3全基因組的分佈圖譜，發現ATRX和DAXX伴侶蛋白對H3.3的調控[25-26]。因此，當2012年組蛋白變體突變的研究出來後，Allis立即意識到這幾項研究的重要性。通過與臨牀醫生和癌症生物學家合作，Allis團隊率先闡明瞭這些組蛋白突變的機制[27]。組蛋白及其變體的突變與腫瘤發生密切相關，因此被稱為 “致癌組蛋白 (oncohistone)”。2019年Allis團隊系統性地繪製了腫瘤中“致癌組蛋白”的圖譜[28]。現如今，研究者們正致力於探究組蛋白及其變體、組蛋白修飾相關酶的突變與腫瘤等疾病之間的關係。
Allis實驗室前成員們在追憶文章中提到，最早是Allis將組蛋白及其變體的突變創造性地稱為 “致癌組蛋白”[5]。雖然未有明確文獻證實這一貢獻，但毫無疑問的是，Allis團隊關於組蛋白變體以及“致癌組蛋白”的一系列研究進一步拓展了人們對組蛋白調控的認知。
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理論貢獻：提出“組蛋白密碼”假説
在2000年時，科學家們已經發現組蛋白尾巴上存在多種化學修飾，如乙酰化、磷酸化、甲基化和ADP-核糖基化等。隨着更多種組蛋白修飾及其修飾酶的發現，Allis開始思考如何解釋這些組蛋白修飾及其生物學功能。
2000年，彼時還在弗吉尼亞大學健康科學中心的Allis和實驗室博士後Brian D. Strahl在Nature發文，提出了“組蛋白密碼”的假説。他們認為：在一個或多個組蛋白尾巴上的不同組蛋白修飾，能夠相繼地或組合地發揮作用，形成“組蛋白密碼”；這套密碼可被其他蛋白讀取，並導致不同的下游事件[29]。一年後，Allis與合作者Jenuwein在Science發表綜述，更為系統地闡述了“組蛋白密碼 ”的內容[30]。如今，“組蛋白密碼”成為表觀遺傳學領域最常被引用的理論之一，大量的研究仍在這一框架下進行。
這一概念具有野心和遠見：DNA雙螺旋結構的解析讓我們認識到遺傳密碼儲存在DNA中；而基於組蛋白及其修飾的調控，如果是另一套密碼，在某種程度上它將是可以與基於DNA雙螺旋結構的遺傳密碼相媲美的成就。儘管“組蛋白密碼”的一些方面還存在爭議[31]，但Allis認為這個概念的提出並不意味着削弱其他基因調控機制的重要性亦或取而代之，而是提供了一種較為通俗的表述，闡述組蛋白翻譯後修飾如何拓展其調控功能。
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對錶觀遺傳學界的貢獻
4.1 倡議系統命名組蛋白修飾酶
2007年， Allis聯合表觀遺傳學領域的一批傑出學者，對染色質修飾酶進行系統性命名[32]，比如將組蛋白賴氨酸乙酰基轉移酶統一命名為KAT，將組蛋白賴氨酸甲基轉移酶統一命名為KMT，將組蛋白去甲基化酶統一命名為KDM。這一系統命名得到超過80位頂尖科學家的支持，極大地方便了後續的研究和交流。
Allis實驗室的前成員們在追憶Allis的文章中還提到，Allis將添加和去除組蛋白修飾的酶分別稱為“書寫子 (writer) ”和“擦除子 (eraser) ”，而將能識別特定組蛋白修飾的蛋白稱為“識別子 (reader) ”[5]。這種通俗易懂的類比 (圖3) 生動形象地解釋了組蛋白修飾發生、去除和識別的過程，為理解其生物學功能以及詮釋“組蛋白密碼”提供了很好的語言，如今這套類比已被廣泛接受。儘管Allis在2004年的一篇文章中已明確提到“書寫和閲讀‘組蛋白密碼’ (writing and reading the histone code) ”[33]，但至於是否完全歸功於Allis，未有充分的文獻證實。
4.2 Epigenetics專著
自1996年發現第一個組蛋白乙酰基轉移酶和去乙酰化酶以來，表觀遺傳獲得越來越多的關注，表觀遺傳研究呈井噴之勢 (圖4)。在這一背景下，2007年Allis聯合Jenuwein和Danny Reinberg，共同主編了表觀遺傳學領域第一本較為全面的專著Epigenetics，得到了廣泛關注。表觀遺傳學發展實在迅猛，該書於2015年推出第二版。按照該書每8年一版的速度，第三版應該於2023年出版。然而隨着Allis的突然離世，不知是否還能等到這第三版Epigenetics。
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Allis獨特的科研品味和人格魅力
Allis的科研品味備受讚揚。他長期深耕四膜蟲這種獨特的模式生物，並藉助四膜蟲的優勢發現第一個組蛋白乙酰基轉移酶，便是個絕佳的示例。四膜蟲的威力不斷顯現 (圖5)。比如：1963年Ian Read Gibbons在四膜蟲中發現第一個動力蛋白 (dynein) [34]；1978年Elizabeth Blackburn在四膜蟲中發現了端粒[35]，並且端粒相關的突破性研究獲得2009年諾貝爾生理學或醫學獎；1982年Thomas Cech在四膜蟲中發現核酸酶 (這一發現更新了人們此前一直認為酶是蛋白質的認知) ，Thomas Cech和Sidney Altman因發現核酶[36-37]而分享了1989年的諾貝爾化學獎。我們無法知道Allis自1978年博後階段開始研究四膜蟲，是否受到1978年在四膜蟲中發現端粒的鼓舞。其實在那個年代四膜蟲並不熱門，時至今日它也遠不及小鼠、線蟲和果蠅受到關注。Allis勇於解決大問題，不怕冒風險，他相信自己的判斷，很多抉擇最後被證明是他的遠見所在。
很多文章都稱讚Allis的科研品味，卻忽略了他的堅韌。獲得基金支持是開展科研和實驗室正常運轉的首要前提。Allis提到，在20世紀80年代研究染色質很難獲得科研基金，不僅因為缺少研究方法，更重要的在於人們對組蛋白的重要性的認知不足。當時人們認為組蛋白只是結構性蛋白，對於基因轉錄等重要的生物學過程沒有太多的作用。然而Allis堅韌不屈的探索最終掀起了表觀遺傳學研究的熱潮。
Allis非常重視與他人的合作和分享。在組蛋白乙酰基轉移酶發現以後，Allis認為，通過分享數據、試劑和想法，科研羣體可以一起取得更大的突破。他與Jenuwein的合作便是一個典型的例子。Allis與Jenuwein合作發現了第一個組蛋白甲基轉移酶，並一起深入討論“組蛋白密碼”，還一起主編Epigenetics專著。另一個例子是，他製備了H3S10ph的抗體，而且非常慷慨地分享給其他科研人員。至於他從1981年建立自己的實驗室以來，先後換了5家研究單位，Shelley Berger (賓夕法尼亞大學表觀遺傳研究所的創始所長，也是Science悼文的作者) 認為這與他到處尋求新的合作以及期待與傑出的同事和學生共事有關[4]。
Allis的人格魅力還在於他善於創造有趣和相互幫助的實驗室氛圍。Mahowald和Gorov sky兩個實驗室的氛圍都非常有趣且友善，讓Allis很享受，在他們實驗室的工作經歷潛移默化地影響了Allis自己實驗室的哲學。在Allis建立了自己的實驗室以後，他以兩位合作導師為榜樣，一方面在科研上不斷取得突破，另一方面也營造了有趣的實驗室氛圍。Allis的實驗室成員們也表示，即使他們離開了實驗室，Allis也會一如既往地支持他們。
Allis的離世讓我們深感悲傷，表觀遺傳學研究領域失去了一位傑出的先驅。然而，他的科學遺產將永遠銘刻在表觀遺傳學的歷史中，並將鼓舞着正在路上的研究者們繼續前行！
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本文經授權轉載自微信公眾號“自然擷英”，原題目為《回顧表觀遺傳學和染色質生物學開拓者C. David Allis傳奇的一生》。
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