MDT模式助力AL型澱粉樣變性診療水平提升_風聞

編者按：AL型澱粉樣變性是最為常見的原發性澱粉樣變，是單克隆漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段以異常澱粉樣纖維索的形式沉積在組織中，導致組織、器官功能進行性損害的全身性罕見病。根據統計學數據顯示約10%~20%多發性骨髓瘤患者伴有澱粉樣變性併發症。由於AL型澱粉樣變性臨牀表現多樣且具有非特異性特點，往往出現診斷延誤的現象。對此，CCMTV血液頻道特邀復旦大學附屬中山醫院血液科劉澎教授、復旦大學附屬中山醫院心內科周京敏教授、復旦大學人類表型組研究院丁琛教授、復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷室潘翠珍教授、復旦大學附屬中山醫院放射科金航教授，結合臨牀經驗分享當前AL型澱粉樣變性早篩早診臨牀策略實施新進展，復旦大學附屬中山醫院心內科葛均波院士特意為研討會致辭。

葛均波院士精彩致辭**：**

近年來，從醫保等國家層面到臨牀實踐專業層面，對罕見病診療的重視顯著提升。據不完全統計，全球罕見病種類高達7,000餘種，而目前臨牀對罕見病的認知相對不足。其中心臟澱粉樣變性是一種致命的血液系統罕見病，2018年被納入我國《第一批罕見病》目錄中，其發病機制為患者骨髓中的單克隆漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段以異常澱粉樣纖維索的形式沉積在組織中，可累及心臟、肝臟、腎臟等重要器官，造成重要器官功能性損傷。在臨牀實踐中，心內科醫生在病例討論中常會遇到病因不明的心衰患者或部分心律失常患者接受治療後並不奏效，經過檢查發現其病因為心臟發生了澱粉樣病變，亟需早期干預以便為患者帶來更多臨牀獲益。對此，復旦大學附屬中山醫院血液科劉澎教授團隊，長期致力於包括心臟澱粉樣變性在內的漿細胞疾病的臨牀與基礎轉化研究工作，包括早期篩查診斷及藥物治療等方面，通過多學科合作，極大改善了患者的生存質量，發表了許多具有極大臨牀價值的研究成果。其中，**復旦大學附屬中山醫院心內科與血液科建立了心臟澱粉樣變性診療綠色通道，確保前來就診的患者可接受最精準的診斷及最及時的治療。**由於心臟澱粉樣變性可累及全身多個器官功能，因此，多學科合作至關重要，包括病理科、影像科、核醫學、口腔科、腎臟科、整形外科等，只有通過各學科通力合作，才可為患者帶來最精準有效的診療服務。以上亦為本次澱粉樣變性疾病學術研討會舉辦初衷，通過促進多學科合作與學術交流，整體提升心臟澱粉樣變性診療及研究水平。最後，預祝本次學術會議圓滿成功，領域同仁都可在會議中有所收穫。

01****早篩早診在AL型澱粉樣變性中的重要意義

CCMTV：通常部分AL型澱粉樣變性的患者一經確診，器官已經造成不可逆轉的損傷，預後極差，那麼早篩早診對其的重要性無可厚非，還請您談談早篩早診在AL型澱粉樣變性中的重要意義？

劉澎教授**（血液科）****：**AL型澱粉樣變性是起源於骨髓裏惡性漿細胞的一種嚴重威脅生命的克隆性罕見疾病，2018年被納入國家《第一批罕見病目錄》，為血液領域醫生、患者及家屬共同面臨的嚴重挑戰。其主要累及器官為心臟、腎臟、肝臟、神經系統，從分期角度來看，分期較晚的心臟澱粉樣變性早期死亡率較高。有研究顯示，在確診後6~12個月內，早期死亡率達30%以上，中位生存期不足一年，為臨牀亟待攻克的嚴重疾病。目前，對其治療方式主要分為兩種，分別為清除骨髓中惡性漿細胞以及清除循環中或沉積臟器中的異常遊離輕鏈，兩種治療方式均有藥物在研發中，臨牀中以第一種方式為主，即清除腫瘤克隆。第二種方式目前多見於臨牀研究階段，預計3~5年後可用於臨牀實踐。

現有治療除蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、自體造血幹細胞移植等常規治療手段外，**近年來隨着免疫治療的飛速發展，以CD38抗體為代表的免疫治療已成為AL型澱粉樣變性潛在治療手段。**有研究顯示，以Dara為基礎的治療方案，使血液學緩解率提升至90%以上，心臟完全緩解率近40%，是現有應用於臨牀實踐的藥物中療效最佳的一類。Dara最新開發的皮下給藥劑型相較於傳統靜脈給藥劑型，對嚴重心衰患者心臟負荷的要求大大降低，提高了患者用藥耐受性，療效及安全性。2024年3月是一年一度的“國際骨髓瘤關愛月”，復旦大學附屬中山醫院多發性骨髓瘤（MM）與漿細胞疾病亞專科已走過十年曆程，十年中通過疾病的早期篩查，多學科協作及創新藥物臨牀試驗等工作的開展與推進，在不斷改善患者生存質量的同時提升了專科在行業的影響力。目前科室每年接診新診斷MM及漿細胞疾病患者超過350例，同時通過隊列研究及創新藥臨牀研究的開展，不斷產出創新型科研成果，併成功轉化應用於臨牀實踐，改善了患者的生存結局。希望未來隨着診療水平的不斷提升，可使MM及漿細胞疾病患者最終實現臨牀治癒。02****AL型澱粉樣變性常用檢查手段

CCMTV：AL型澱粉樣變性臨牀表現多樣，可累及多個器官。而腎臟及心臟是AL型澱粉樣變性最常見的受累器官。當累積心臟時有哪些臨牀表現，臨牀實踐中應如何做到早篩早診？

周京敏教授**（心內科）**：AL型澱粉樣變性作為一種罕見病，常見累及器官為心臟，因此，許多患者因心臟問題到心內科就診。心臟澱粉樣變性患者臨牀表現多見於胸悶、氣短，部分表現為胸痛、乏力、下肢浮腫等。當患者出現上述症狀時，需對患者進行輔助性檢查。

目前，澱粉樣變性診斷常用手段如下：

首先，**血液檢查。**由於心臟澱粉樣變性中澱粉樣物質對心肌細胞產生影響使心肌細胞被破壞，主要表現為肌鈣蛋白的持續性升高，通過肌鈣蛋白的測定可提示是否發生心臟澱粉樣變性。其次，腦利鈉肽水平可反映心臟負荷程度，若腦利鈉肽或氨基末端腦利鈉肽水平升高，亦可提示心臟澱粉樣變性的發生。血液檢查是心臟澱粉樣變性檢測手段中常用的檢測手段，因其方便快捷目前已廣泛應用與臨牀實踐中。

其次，**心電圖檢查。**由於心臟發生澱粉樣變性時，心肌細胞被澱粉樣物質所取代，使其喪失產生電信號的能力。心電圖表現為低電壓狀態，則可提示心臟澱粉樣變性的可能。其他表現還包括心律失常、ST-T段改變等。

第三，超聲心動圖同樣為常用檢查手段，最典型的表現為心肌肥厚。心臟中澱粉樣物質可使室間隔及左室後壁增厚，亦需考慮心臟澱粉樣變性的可能。

其他檢查，如心臟磁共振可以根據其T1及T2的變化進一步明確心肌肥厚程度及部位等，從而進行輔助診斷。

此外，對於輕鏈型心臟澱粉樣變性的臨牀診斷可採用血清蛋白電泳或遊離輕鏈測定等手段，其中需要注意輕鏈比值，如臨牀中部分患者在診斷過程中，蛋白電泳表現為陰性而遊離輕鏈比值表現為陽性，在此情況下，可通過組織活檢進一步確定是否發生心臟澱粉樣變性。通常而言，遊離輕鏈比值檢測更具敏感性。

03****蛋白質質譜在罕見病診療中的作用

CCMTV：絕大多數的罕見病由遺傳因素引起，對致病基因變異的尋找和確認，是罕見病診療的關鍵步驟。您認為蛋白質質譜在罕見病診療中有哪些重要作用？

丁琛教授**（人類表型組研究院）****：**罕見病多為遺傳性疾病，可通過基因檢測實現對部分罕見病的診斷。蛋白質作為生命活動的主要承擔者，透過蛋白質可明確生命活動發生發展的全過程及最終結果。此外，目前創新藥臨牀研究中蛋白質相關靶點佔比90%以上，蛋白質相關生物標誌物佔比60%以上。因此，蛋白質對於罕見病的診斷和治療起到至關重要的作用。例如，在對罕見病治療方案探索過程中，已知對其治療相關靶點90%以上來源於蛋白質的情況下，亟需對這種罕見病進行基於質譜在內的蛋白質鑑定，以期明確在該病發生髮展過程中與正常蛋白相比發生變化的蛋白質成分，為後續治療靶點的發現提供方向，對可實現藥物靶向的蛋白進一步進行藥物開發，以達到疾病治療的目的。

因此，儘管基因檢測對罕見病診斷至關重要，**蛋白質質譜檢測可明確罕見病的發病機制及發生發展歷程，**對後續治療方案的選擇同樣具有非常重要的意義。此外，罕見病患者的蛋白質組分析可實現疾病分子分型，進一步通過對患者分層管理達到分層治療的目的。多組學方式的結合對於疾病治療是有極大助益的。

04****超聲在心臟澱粉樣變診斷路徑中的作用

CCMTV：心臟澱粉樣變常被誤診為肥厚型心肌病(HCM)，請您談談超聲在心臟澱粉樣變診斷路徑中的作用？

潘翠珍教授**（心臟超聲診斷室）****：**心臟澱粉樣變是一種浸潤性限制型心肌病，由體內可溶性蛋白髮生錯誤摺疊形成不可溶的澱粉樣蛋白纖維，沉積於心肌間質，導致心臟形態和功能異常。由於心臟澱粉樣變多系統性和異質性的臨牀表現以及起病隱匿的特點，導致臨牀漏診率較高，治療不及時。

心臟澱粉樣變診斷的金標準是侵入性心內膜心肌活檢，但目前多模態影像技術在心臟澱粉樣變診斷中的應用正處於迅速推廣階段，尤其是超聲心動圖，由於其簡便、安全、無輻射、可以在牀旁進行等獨特的優點，已經成為心臟澱粉樣變影像學檢查中不可或缺的工具之一。為了進一步推進心臟澱粉樣變的超聲規範化檢查，2023年，中國醫師協會超聲醫師分會心臟超聲專業委員會撰寫併發布了**《心臟澱粉樣變超聲心動圖規範化檢查中國專家共識》**，提升了我國心臟澱粉樣變性的規範化診斷水平及CA診斷的能力與水平，降低誤診漏診概率。05****核磁共振在罕見病MDT協作中的地位

CCMTV：我們都知道影像學檢查在罕見病的診斷中起到了至關重要的作用，請您核磁共振在罕見病MDT協作中的地位？

金航教授**（放射科）****：**核磁共振成像（MRI）為臨牀中常用的檢查手段，具有沒有電離輻射、多參數成像等優勢，近年在罕見病MDT團隊診療工作開展中發揮重要作用。主要體現在如下幾方面：

首先，疾病的診斷及評估方面。既往發現心肌肥厚表現時多被診斷為肥厚型心肌病，近年隨着基因檢測技術的不斷發展，很多罕見病被發現，如心臟澱粉樣變、法佈雷病等，MRI基於其多參數成像的特點，在罕見病診斷過程中提供了許多關鍵信息。此外，MRI在病變累及範圍及受累程度評估層面發揮重要作用，如輕鏈型心臟澱粉樣變的確診需進行組織病理活檢，而確診後進行疾病情況評估時無需進行二次活檢，可通過MRI進行心肌受累情況的檢測，為治療方案調整提供參考。其次，MRI對MDT團隊進行疾病治療療效監測方面意義重大。通過疾病治療前後MRI多參數信息對比，清晰反饋治療效果，可作為治療方案調整的重要依據。第三，多項研究顯示，MRI在疾病預後評估層面同樣具有極大的潛在臨牀價值。

近年隨着對AL型澱粉樣變性認知加深和診療水平的提升，患病人數在我國也不斷增加。目前澱粉樣變性的診斷常用檢測手段包括血液檢查、超聲心動圖、CT掃描、MRI和活檢等。蛋白質質譜技術的應用有助於明確疾病的發病機制，探究潛在的治療靶點，為創新藥物開發提供基礎，未來在AL型澱粉樣變性等罕見病診療中將發揮越來越重要的作用。於治療層面，達雷妥尤單抗注射液（皮下注射）是目前首個且唯一一個獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療新診斷的AL型澱粉樣變性的藥物。

每年的3月是**“國際骨髓瘤關愛月”**，為不斷提升MM患者的生存質量及臨牀獲益，澱粉樣變性作為多發性骨髓瘤常見併發症之一，加之其罕見病的特性，亟需被重視。相信隨着對澱粉樣變性疾病認知的不斷深入，“早篩早診早治”策略的不斷踐行，將會為患者帶來更多的生存的獲益並實現最終的臨牀治癒。