355億鉅額併購，IgA腎病賽道起風了_風聞

一直以來，自免領域愈發受到大小藥廠的關注。而在眾多細分賽道中，免疫球蛋白A腎病（IgA腎病）的熱度尤為凸顯。

繼去年諾華斥資35億美元收購Chinook，如今，Vertex決定49億美元（人民幣355億元）收購Alpine，以擴大其在腎臟和免疫系統疾病領域的佈局。

曾經，IgA腎病領域的發展不温不火，但隨着海內外biotech陸續展示出令人期待的研究成果，跨國大藥廠開始蠢蠢欲動。

這也意味着，主打IgA腎病藥物研發的biotech，潛力和價值正在被市場重新評估和認識。

相比諾華收購Chinook，Vertex對Alpine的估值更為慷慨，較Alpine前收盤價溢價約67%。這不僅體現了其對Alpine未來價值的高度認可，也有可能成為未來同類藥企和藥物估值的一個重要參考。

在充滿希望與挑戰的創新藥研發領域，每一次投資和併購都可能成為推動科學前進的一股新風，為患者帶來福音，為行業注入活力。

眼下，IgA腎病賽道的大風已起，期待新的變革與突破早日到來。

/ 01 / 值得押注的IgA腎病賽道

免疫球蛋白A（IgA）腎病是全球最常見的原發性腎小球腎炎，最早於1968年在法國報道。那時，人們認為這是一個良性病，不會有腎功能損害。

但後來的一些研究發現，並不是所有IgA腎病都是良性狀態。

一項回顧性研究顯示，每隔10年會有20%的IgA腎病患者進展為尿毒症；跟蹤20年以上，尿毒症比例會達到甚至超過50%，對患者的生活有相當大的影響。

國內一項關於IgAN患者預後的報告同樣發現，雖然正在接受治療，但超過1/3的患者發病20年後進展至終末期腎臟病，近一半的患者在30年內發展為終末期腎臟病，高達20%-40%的IgA患者，在診斷後10-20年內發生腎功能衰竭，也是引起我國青年人腎衰竭的常見病因。

從流行病數據來看，IgA腎病具有顯著的人種差異。在美國，IgA腎病屬於罕見病，美國僅有13-15萬名患者；亞洲國家發病率明顯高於歐洲、美洲及非洲等國家，而在亞洲國家中，中國和日本的發病率又是最高的。

根據最新數據，在中國，2022年IgA腎病的新確診人數在10萬左右，存量患者的規模超過100萬人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數字可能會超過400萬。

而按照弗若斯特沙利文報告，到2030年，全球IgA腎病患者可達1016.52萬人。

儘管患者羣體規模龐大，但多年來，針對該疾病公認的首選治療為強化降壓治療。直到2021年，SGLT2抑制劑治療才首次寫入中國IgA腎病臨牀指南。

以達格列淨為代表的列淨類降糖藥成為20年來，照進這一疾病領域的第一道微光。除此之外，對於症狀較為嚴重的患者，加用糖皮質激素可以説是目前最普遍的治療手段。不過，該類藥物難以避免地會帶來諸多副作用，以及出現耐藥情況，患者整體預後改善非常有限。

總體來説，IgA腎病患者對於安全便捷的新療法，有着極為急切的治療需求。

大規模的患者羣體、有待新療法面世的臨牀需求，IgA腎病自然成了大藥企的掘金之地。

/ 02 / 被寄予厚望的B細胞因子

與大多數自身免疫性疾病類似，IgA腎病的發病機制並不單一，至今也未完全清楚。

關於 IgAN 的發病機制，目前比較公認的是的“四重打擊”學説 ：

第一重打擊為遺傳或環境因素導致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)產生，這種異常的抗體其實對機體而言也是一種抗原物質；

第一重打擊後，針對Gd-IgA1 的特異性抗體的產生(大多為IgG，少數為IgA1)，而隨着含Gd-IgA1的致病性免疫複合物的不斷形成 （第三重打擊），免疫複合物最終沉積膜區，誘發免疫反應，引起腎小球損傷，也就是第四重打擊。

可以看到，沒有免疫異常就沒有IgA腎病。基於相關發病機制，眼下全球多個針對IgA腎病的在研新藥正蓄勢待發，以期填補現有治療手段的匱乏。

全球範圍內，關於IgA腎病的新藥研發方向可分為四大類：糖質激素類、靶向血管內皮素系統類、靶向B細胞免疫通路類和靶向補體系統類，涉及了較多的信號通路以及相關靶點。

其中，諾華、Vertex通過併購，不約而同地佈局了B細胞及其因子。

去年6月，諾華在自有產品Iptacopan（LNP-023）的II期臨牀已取得積極結果並接近完成III期臨牀的情況下，仍以35億美元的價格收購手握兩款IgA腎病候選產品的Chinook。

Chinook核心管線之一Atrasentan，是一種強效高選擇性內皮素A（ETA）受體拮抗劑，可選擇性阻斷ETA受體；另一核心管線是BION-1301，則是APRIL（一種增殖誘導配體）抗體，可阻斷APRIL與其受體結合，降低Gd-IgA1循環水平來治療IgA腎病。

今年4月10日，Vertex則宣佈計劃以49億美元收購Alpine，後者核心管線Povetacicept，是BAFF（B細胞因子）和APRIL的雙重抑制劑。

BAFF和APRIL是維持B細胞水平和體液免疫的關鍵因子，參與了多種自身介導的免疫疾病，如IgA腎病和系統性紅斑狼瘡。BAFF可以維持細胞水平，而APRIL可以調節B細胞的功能。

在IgA腎病患者中，BAFF和APRIL水平較高，且與Gd-IgA1水平和疾病嚴重程度呈正相關。與健康人羣相比，IgA腎病患者體內APRIL可刺激淋巴細胞，並生成更多的Gd-IgA1。

一項納入了44例IgA腎病患者、22例非IgA腎病的腎病患者、23例健康人羣的研究表明，與健康人羣和非IgA腎病的腎病患者相比，IgA腎病患者的BAFF和APRIL水平較高，同時循環中的B細胞水平也較高。

總之，這些研究證實，BAFF、APRIL參與了IgA腎病的發生。通過抑制BAFF和APRIL可以阻斷它們與相應受體結合，並阻止下游信號通路的後續激活，從而減少對腎臟的損害。

這也在臨牀中得到了證實。2022年阿塞西普在IgA腎病中進行的II期臨牀研究（JANUS研究）取得了陽性結果。阿塞西普是首個針對BAFF和APRIL的抑制劑，原本想用於治療紅斑狼瘡，但臨牀失敗，而後其在IgA腎病患者臨牀試驗達到主要終點，高劑量組的蛋白尿與基線相比平均減少33%，與安慰劑相比具有統計學意義。但這一結果並未達到市場預期。

2023年，泰它西普在IgA腎病中的II期臨牀研究取得了陽性結果。泰它西普是針對BAFF和APRIL的第一個國內原研抑制劑。之前曾在紅斑狼瘡治療的臨牀研究中取得成功，獲批上市，現如今在IgA腎病中的表現同樣喜人，用藥24周後，患者尿蛋白水平較基線下降了49%。

被Vertex看中的Alpine，也是一號種子選手。最新臨牀數據顯示，在用藥36周時，患者尿蛋白水平較基線降低64.1%，100%患者血尿消退，Gd-IgA1 顯著減少，且安全性良好。

Povetacicept進展最快的適應症為IgA腎病，今年下半年將啓動三期關鍵臨牀，後續探索的適應症還有系統性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少症。

去年11月2日，Alpine發佈一期陽性數據後，Alpine股價應聲暴漲39.92，自11月至Vertex宣佈溢價收購前，其股價漲幅達280%。

此次收購事件宣佈後，Alpine股價大漲20.82%，盤後再次暴漲36.1%。

無論是諾華的入局，還是Vertex的溢價收購，均證實了腎科尤其是IgA腎病賽道的巨大潛力。

/ 03 / 戰局愈演愈烈

目前，補體抑制劑也是IgA腎病領域的研發熱點。

所謂補體，是補足免疫系統對病原體及異常細胞殺傷能力的一套系統。這套系統可根據不同的級聯活化途徑，分為三類，分別為補體經典途徑、補體替代途徑和補體凝集素途徑。正常情況下，補體是參與破壞或清除病原微生物及異常細胞的重要機制，但過度激活也會作用於機體自身導致政策器官及組織的損傷。

既往研究表明，在IgA腎病患者體內，補體系統攻擊腎臟是源於補體替代途徑和補體凝集素途徑激活。目前，在研的IgA腎病適應症相關補體抑制劑包括因子B抑制劑（Iptacopan）、抗MASP-2單抗（Narsoplimab）、靶向C5蛋白RNAi療法（Cemdisiram）、抗C5單克隆抗體（依庫珠單抗）等。

其中，進展最快的是諾華的Iptacopan，通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環，減少蛋白尿，III期臨牀已達到主要終點，用藥24周患者蛋白尿水平較安慰劑組減少40%。

當然，鑑於IgA腎病病理機制的複雜性，這一領域也充斥着負面消息。去年10月16日，另一倍受關注的補體抑制劑便宣佈臨牀失敗。

根據Omeros的新聞稿，對III期試驗進行中期分析表明，與安慰劑相比，在主要終點上，Narsoplimab並未取得統計學意義上的顯著改善。

Omeros決定終止這一產品在IgA腎病適應症的開發。隨後，其股價暴跌超過30%。

不過，Omeros並沒有放棄征戰IgA腎病，反而決定繼續推進補體靶向藥物治療IgA腎病的研究。隨着此次受挫，原本用於IgA腎病商業化和繼續推進相關臨牀試驗的資金，將被轉用於Omeros的其他後期項目，包括IgA腎病旁路途徑抑制劑OMS906正在進行的II期和即將進行的III期項目。

回到國內來説，當前已有不少藥企入局IgA腎病賽道。

其中，雲頂新耀的布地奈德口服緩釋製劑Nefecon（耐賦康）已經殺出重圍。該藥是全球首個 IgA腎病靶向治療藥物，已在美國、歐盟和國內獲批上市。

全球III期臨牀數據顯示，給藥9月時，服用Nefecon患者蛋白尿水平與基線相比減少34%; 給藥12月時，患者蛋白尿水平與基線相比減少52%。基於國內患者羣體規模及耐賦康的先發優勢，後續商業化表現或許可以期待。

更多的入局者則在探索激素以外的治療方案。

除了上文提及的榮昌生物在研的泰它西普，康諾亞的CM338是國內首個進入臨牀階段的MASP-2單抗，根據公司披露，CM338活性是Narsoplimab的10-50倍，並對腎組織C3、C4、IgA沉積有良好的抑制作用。恆瑞醫藥、創勝集團、麥濟生物等藥企的同類靶點產品，也已處於臨牀在研階段。

對於藥企來説，這場以滿足臨牀需求出發點的探索仍將繼續。而隨着越來越多新靶點、新技術的探索，IgA腎病缺乏有效治療手段的局面，有望得到顯著轉變。

當然，這也意味着IgA腎病戰局愈演愈烈，入局者不僅需要儘快在臨牀試驗中取得成功，而且數據也要有競爭力。誰將最終成為王者，就看各家的臨牀研究數據以及商業化能力。