在藥品中陰魂不散的二甘醇_風聞

在藥品中陰魂不散的二甘醇

2024年4月11日，肯尼亞藥品監管機構發佈聲明稱，正在召回一批兒童止咳糖漿Benylin Pediatric，原因是這款藥品中含有一種有毒物質二甘醇，且該物質含量過高。報道稱，這批被召回的藥品於2021年5月生產，有效期至2024年4月。 

肯尼亞藥劑業及毒藥管理局(PPB)發佈的通報截圖

另外，尼日利亞藥品監管機構日前也宣佈召回同一批藥物，並表示發現該藥物對實驗室的動物造成了一定的毒性。據瞭解，過量食用二甘醇可能會引起腹痛、無法排尿，以及急性腎損傷等，甚至可能會致人死亡。

被通報的止咳糖漿

二甘醇（Diethylene glycol））是一個很老的化合物了。CAS號：111-46-6，分子式：C4H10O3。無色、無臭、透明、吸濕性的粘稠液體，有着辛辣的甜味，無腐蝕性，低毒。

二甘醇結構式

        判定一種化合物的毒性是一個比較複雜的工作。現在化學品以劇毒、高毒、中等毒性、低毒這樣區分的，都僅僅是指的化學品的急性毒性。對於急性毒性，現在的鑑定技術已經可以做到比較好的量化了，那就是半數致死量LD50和半數致死濃度LC50。也就是分別對實驗動物進行單次的吸入、皮下和口服三種給藥實驗，然後受試動物死亡概率為50%的給藥濃度或者給藥量。對同種動物在同樣的實驗環境下進行一樣的給藥實驗，LD50或者LC50越低的化學品，其急性毒性就越高。這測試最先由英國醫學家J.W. Trevan於1927年發明。二甘醇的急性毒性數據看上去挺不錯的：大鼠經口LD50：12565mg/kg；兔子經皮LD50：11890mg/kg。刺激性：兔子經皮：500mg 輕度刺激。兔子經眼：50mg 輕度刺激。對照“新化學物質危害評估導則”中的規定，二甘醇甚至可以算基本無毒了。

經口、吸入、經皮急性毒性分級 （大鼠）表

     不過毒性是一個很複雜的問題，不同化合物進入動物的途徑、作用器官、代謝速度等，對其長期毒性、生殖毒性等都有影響。急性毒性試驗是指一次或24小時內多次染毒的試驗，是毒性研究的第一步。要求採用齧齒類或非齧齒類兩種動物。通常為小鼠或大鼠採用經口、吸入或經皮染毒途徑。有的化合物在做急性毒性的較短試驗週期內，實驗動物死亡率不高，但更長時間攝入的話，其毒性才逐步暴露出來。像服用二甘醇後約24小時出現噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等腸胃道症狀。致死者隨之出現頭痛、腎區疼痛、一時性多尿然後少尿、嗜睡、面部輕度浮腫等。無尿發生後2～7日內昏迷而死。。

     大家看到肯尼亞監管當局的通報是不是以為二甘醇是新發現的有害物質？那就錯了。二甘醇在藥物中的危害已經存在了快90年了。二甘醇第一次引發的藥害事故就造成了嚴重後果。

    在以青黴素為代表的抗生素問世前，磺胺是主要的抗菌要。1937年美國 Massengill公司的主任藥師瓦特金斯(Harold watkins )受命開發一種口感比較好的磺胺製劑，方便患者，特別是患兒的服用。當時一些磺胺液體制劑使用乙醇做溶劑。瓦特金斯(Harold watkins )想到了使用具有一定甜味、價格低廉的二甘醇 (diethylene glycol ) 代替乙醇做作溶媒，10%磺胺、72%二甘醇、16%水和2%的覆盆子提取物、糖精、莧菜和焦糖等成分調味 , 稱為磺胺酏劑(elixir sulfanilamide )。新產品的口感的確不錯。Massengill公司未進行動物實驗,就將藥品投入市場,用於治療感染性疾病。到1937年9月,總共生產了240加倫的磺胺酏劑。這些藥物主要銷售地區是美國俄克拉荷馬州的塔爾薩市。

磺胺酏劑包裝瓶

1937年10月2日，美國醫學協會雜誌發表評論，警告臨牀醫生不要濫用磺胺藥，警惕它的不良反應。該雜誌的發行者並不知道，第1例因磺胺酏劑死亡的病例已經發生。文章發表後幾天內，編輯部收到了6例因服用磺胺酏劑而發生腎衰竭的病例報告。9~10月間，塔爾薩市不明原因而患腎功能衰竭病人大量增加 。人們懷疑這些病例與服用 Massengill公司的磺胺酏劑有關。雜誌社立即向美國藥學會報告，這時美國藥學會才發現 Massengill 公司的磺胺酏劑根本未獲批准。然而，在這種情況下, Massengill 公司和瓦特金斯仍不肯提供磺胺酗劑的成份及進行藥物的毒理實驗。為了證實藥物無害，瓦特金斯自己服了少量的磺胺酏劑和二甘醇，以證實其無毒性。

有藥師簽名的磺胺酏劑標籤

用法是：建議用於所有對溶血性鏈球菌的治療。開始時劑量為2～3茶匙, 每4 小時兑水服用一次, 然後在24～48小時內減少至1～2茶匙, 一直服用到疾病康復為止。

到了10月中旬,美國FDA收到了塔爾薩市的病例報告，立即派出調查組進行調查。結果發現，在4周內353人曾經服用磺胺酏劑。多數文獻記載有107 人死亡，也有文獻記載105人死亡，病死率均為30%。105例死亡病例中，34 例兒童，71成人。致死劑量：兒童平均為 53 ml(相當於二甘醇 38 g) ,  成人平均為99ml ( 相當於二甘醇71g) 。發病到死亡的時間為 2~22 天 ,  平均 9.4 天。最初人們以為是磺胺藥物引起，在分析了磺胺酏劑的成分並分別進行毒理實驗，發現引起這起事件的原因是磺胺酏劑所含有的二甘醇。

Massengill公司立即召回所有未出售的磺胺酏劑 ,228加倫的磺胺酗劑被追回。有人估計，如果 Massengill公司生產的240加倫磺胺酏劑全部被患者服用, 將會導致4000人以上死亡。這起含有二甘醇的磺胺酗劑中毒事件已成為上世紀影響最大的藥害事件之一。由於當時法規不健全，法律並沒有禁止銷售危險、未經測試或有毒的藥物。只能被揪住藥品名稱上的毛病。

“酏”類的藥品説明其中含有酒精成分，但“磺胺酏”中的乙醇卻被二甘醇替換。聯邦法院只能以該公司“摻假及貼假標籤 ”為由，對其罰款 26100 美元。該事件催生了美國的《1938年聯邦食品、藥品及化妝品法案》。

瓦特金斯出於內疚和絕望，當年年底在家中廚房開槍自殺。知識分子還是臉皮薄，公司的所有者Samual Evans Massengill就無所謂，他表示：“我和我的化學家對致命的結果深感遺憾，但產品的製造過程中沒有錯誤。我們一直在提供合法的專業需求，從來沒有預見到意外的結果。我不認為我們有任何責任。”。這位老闆一直苟活到了1946年。這讓人想到了美國血液檢測公司Theranos騙局中，那位女老闆伊麗莎白·霍姆斯想盡各種方法逃避法律制裁，首席科學家伊恩·吉本斯在得知公司真相後自殺了。

麥森吉爾公司創始人Samuel Evans Massengill的墓碑.

          但是藥品中的二甘醇給人類生命的危害並沒有結束。1969年,南非 cape 城的7名兒童因為發熱而服用了一種鎮靜劑。該鎮靜劑在配方時使用二甘醇代替原來的丙二醇。這些兒童服藥後不久就出現嘔吐、腹瀉、脱水的症狀 ,  進而發生無尿、呼吸性酸中毒、肝腫大、昏迷、尿素氮升高。最終，這 7 例兒童均死於腎衰竭。屍檢發現均有廣泛的腎小管壞死和肝小葉中心水腫變性。

        1986年，印度孟買的一家醫院有14 例成人突然發生腎衰竭死亡。這些病人的原發病不同,有腦腫瘤、顱腦損傷、青光眼、白內障、腦血管意外和虹膜睫狀體炎。經調查，病人都使用了甘油作為滲透性利尿劑。但他們使用的不是藥用甘油，而是價格較低的工業甘油。經檢測，這種工業甘油中含有 18.5%的二甘醇。

      1987年，MCAlinney和cantarell等報道了5例2~3度燒傷的病人使用 1%磺胺嘧啶銀(燒傷寧)藥膏 500~4000 g/d局部應用 ，4~24 d後發生腎衰 竭，搶救 3~6 d 後全部死亡。然而，這種磺胺類 藥膏沒有標明藥物組成。經過檢測發現磺胺嘧啶銀藥膏中含有二甘醇硬脂酸6.2 g/kg和二甘醇7.1g/kg。 臨牀和病理學研究證實,燒傷病人皮膚受損，更容易吸收二甘醇，二甘醇經皮吸收而導致中毒。

     1990年發生了兩起二甘醇藥害事件。1990年 6~9 月，尼日利亞的一家醫院，47例6~23個月齡 的嬰兒突然因腎衰竭死亡。這些嬰兒在發病前都服用了對乙酰氨基酚糖漿治療上呼吸道感染和瘧疾。經過調查證實，當地藥房自制該種退熱糖漿時，用二甘醇代替丙二醇。1990年，孟加拉國達卡地區的一家醫院中兒童腎衰竭病人突然增多。1990 年 1月到1992年12月共收治了429例，其中339例原因不明。經過調查，大多數孩子都服用了一種對乙酰氨基酚酏劑。孟加拉國緊急停止了對乙酰氨基酚酏劑的出售，第2年腎衰竭病人減少了84%。其原因 是在對乙酰氨基酚酗劑的生產過程中，生產廠家使用了比較價廉的二甘醇代替丙二醇，共造成 236例兒童死亡。這是二甘醇引起的藥害事件中死亡人數最多的一次。

     1995年10月-1996年6月，與孟加拉國相同的悲劇又在海地重演。海地一家公司從國外進口對乙酰氨基酚酗劑原料藥以及賦形劑，結果這些原料中含有24%的二甘醇。海地的醫藥公司使用這種被二甘醇污染的原料製成對乙酰氨基酚酏劑 ，導致了至少86例3月齡到13歲的兒童發生腎衰竭，76例死亡。1998年春，印度德里附近Gurgaon 地區的某村鎮發現有36名6歲以下的兒童腎功能嚴重衰竭。他們被送往德里的兩家醫院急救。儘管進行了緊急救護，仍有33名兒童死亡，他們中大多數不足2歲，最小的兩個月。調查發現這些兒童都在一傢俬人診所服用了一種不知成分的止咳糖漿，這種止咳糖漿是由Gurgaon地區一家公司生產，經檢測含有17.5%的二甘醇。   

     2006年4月30日我國廣州中山大學附屬第三醫院傳染科發現6名肝病患者均出現無尿症狀。其中2例的腎穿刺病理活檢結果顯示為腎小管間質性腎炎伴急性腎小管壞死，提示為毒性腎損害。經調查發現，這些患者都曾應用過亮菌甲素注射液。而亮菌甲素注射液引起腎損害是由於其用二甘醇代替溶媒丙二醇所致。生產亮菌甲素注射液所需要的溶劑丙二醇，是齊二藥採購員鈕忠仁向江蘇泰興市的不法商人王桂平購入的。王桂平偽造產品註冊證等證件，以中國地質礦業總公司泰興化工總廠的名義，於2005年10月將工業原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇出售給齊二藥。假冒原料進廠後，化驗室主任陳桂芬等人嚴重違反操作規程，未將檢測圖譜與標準圖譜進行對比鑑別，並在發現檢驗樣品相對密度與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發合格證。致使假冒輔料投入生產，製造出毒藥亮菌甲素注射液並投入市場，最終導致13人死亡，部分人腎毒害的慘劇。黑龍江省食品藥品監管局以生產銷售假藥行為，依據《藥品管理法》第74條規定吊銷齊二藥《藥品生產許可證》；齊二藥法定代表人向東、不法商人王桂平等10人移交司法機關處理；齊齊哈爾市副市長任仕傑、黑龍江省藥監局副局長陳淑蘭等11人受黨紀政紀處分；江蘇泰州市中級人民法院（二審）以危害公共安全、銷售偽劣產品、虛報註冊資本等三重罪，判處王桂平無期徒刑，剝奪政治權利終身；廣州市天河區人民法院對齊二藥民事索賠系列案作出一審宣判，11原告共獲賠3508247.46萬元。這是中國歷史上最大的一次二甘醇引起的藥害事件。

但二甘醇的危害依然沒有遠離世界。2022年12月，受乙二醇和二甘醇污染的由印度 Marion Biotech 生產的止咳糖漿在烏茲別克斯坦再次造成至少 19 名兒童死亡。2022年夏天，岡比亞就至少有 70 名兒童在服用印度 Maiden 藥業生產受二甘醇污染咳嗽藥後死於腎衰竭。

各國監管當局也一直關注二甘醇的污染問題。作為世界上首次二甘醇藥害發生的國家，美國FDA一直關注這個問題。美國FDA在2023年5月發佈了行業指南文件“甘油、丙二醇、麥芽糖醇溶液、氫化高風險藥物成分中二甘醇和乙二醇的測試”.

FDA官網截圖

     美國 FDA 正在加強對那些生產容易受二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）污染影響的高風險地區的藥品生產工廠和輔料工廠的監控。FDA 生產質量辦公室合規官員 Matthew Dionne 在2023年11月1日在 FDA 一年一度的藥品質量研討會上報告了FDA 前對 DEG 和 EG 污染高風險藥物成分的監管措施。Dionne 表示，“歷史正在重演，最近發生的二甘醇中毒事件涉及印度、印度尼西亞和柬埔寨生產的受污染產品。這些事件影響了7個國家和 12 家生產商的20種不同產品。”這些事件促使世界衞生組織（WHO）更新了其輔料GMP指南。

這些事件發生後，FDA 一直與 WHO、衞生監管機構和行業進行廣泛互動，並加強對這一領域的監測。Dionne 表示，FDA 正在密切審查液體制劑，並向位於“重點地區”的製藥商以及使用可能受到 DEG 和 EG影響的高風險輔料的製藥商發出了 174 份記錄索要請求，以確保企業充分檢測藥物成分。

Dionne 解釋指出，FDA在這一領域發出了越來越多的警告信。FDA 2023 財年發出的94封GMP 警告信中，34% 提到 DEG/EG 檢測缺陷，而2022年，只有5.6%的警告信涉及這一問題，2021財年這一比例為 1%。

2021-2023 財年CGMP中DEG/EG檢測缺陷日益增長

由於二甘醇價格較低、還有一定的甜味，現在報告的二甘醇藥害案件中，相當多的案件是在兒童用藥中發現，這就特別可惡。現在跨國藥品貿易數量巨大，需要生產企業和各國監管部門的通力合作加以解決，對違法分子加重刑罰。

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