距離治療阿爾茨海默病，“偉哥”還有多遠的路要走？_風聞
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撰文 | 汪汪
西地那非（Sildenafil ，Viagra®），你一定聽過它另一個更為人知的名字：偉哥。它是由美國輝瑞公司研發的用於治療男性勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED）的一款暢銷藥物。除了可以治療ED之外，近期的多項研究表明，西地那非與降低阿爾茨海默病的風險相關。這篇文章將會為大家介紹西地那非略顯傳奇的研發歷程，同時為大家介紹目前的研究進展——距離治療阿爾茨海默病，西地那非還有多遠的路要走？
治療ED：失之東隅收之桑榆
西地那非被開發出治療ED起源於一場意外。作為一款五型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-I），西地那非可以通過抑制PDE5分解環鳥苷酸 (cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，使得血管擴張，從而降低血壓，因此在研發之初，科研人員試圖用它來治療心絞痛和高血壓等心血管疾病[1]。
1991年4月，由於對心血管疾病的治療效果不理想，早期的臨牀實驗宣告失敗。在臨牀研究的過程中，科研人員意外地發現了西地那非的副作用：在一些口服劑量相對較高的男性志願者中，出現了陰莖勃起頻率增加和勃起時間延長的現象。護士們也時常會觀察到男性患者捂住腹部以掩飾窘況。但在臨牀實驗失敗之後，受試者們拒絕將剩下的藥物返還，研究人員們覺得奇怪，一經追查才發現，原來西地那非改善了他們的性生活[1]。
這個發現引發了科學家們的興趣，他們開始研究西地那非在治療勃起功能障礙方面的潛力。經過大量的臨牀試驗和研究，1998年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了西地那非作為一種治療男性勃起功能障礙的藥物[3]。這一批准開啓了一種全新的治療方式，為患有ED的男性帶來了福音。
西地那非治療ED的作用機制也隨之被闡明，和之前得到的結論一致，西地那非可以高選擇性地抑制人體內PDE5的活性，而PDE5在陰莖海綿體內表達水平極高，在人體其他組織和器官中則表達較低，因此對於心血管疾病的治療效果不夠理想，卻恰好適應於ED治療[4]。在服用西地那非後，男性陰莖海綿體血管平滑肌在藥物的作用下舒張，血液流量增加，海綿體充血，陰莖勃起，從而起到治療作用[2]。
在1998年被FDA批准成功上市之後，西地那非在美國第一個季度的市場銷售額就達到了四億美元之多，僅在 1998 年 5 月的一週以內，就有 30 多萬張處方被開出。輝瑞公司對此也功不可沒，他們派出了大批銷售代表，指導醫生如何提起陽痿這個當時還很敏感的話題，並分發藥片樣品，以治療這種自古以來就困擾男性的疾病。在隨後的時間裏，西地那非的影響力持續擴大，在全球範圍內帶來了一股性醫學的革命，每年都會在全球範圍內為輝瑞公司帶來超過十億美元的收入[1]。
Viagra®在美國境外的專利於2012年後相繼到期，在美國境內則於2020年到期，在專利保護期後，抗ED的仿製藥掀起了一波新的市場浪潮。在國內，西地那非依然每年在化學藥物的銷量榜單上遙遙領先，2021年，我國西地那非的總銷售額至少在40億元以上。值得一提的是，在2021年中國網上藥店終端化學藥TOP20產品中，枸櫞酸西地那非片（萬艾可）以61.04%的高增長率位列第一[5]。
西地那非的上市和暢銷，標誌着性醫學邁向了一個嶄新的醫療時代。它的意義更在於為男性打開了一扇門，讓他們可以開口討論那些曾經羞於啓齒的挫折，而這些曾經對醫生説不出口的問題可能是其他更加嚴重健康問題（包括心臟病）的徵兆。
老樹開花：預防阿爾茨海默病的新用途
近些年來，老藥新用屢見不鮮，“老藥新用“指的是對已上市或正在進行臨牀試驗的藥物進行研究，發現它的新適應症並將其用於疾病治療[6]。對於新藥研發存在的研發成本高昂，研發週期長，研發風險高的一些特點，對已經經過層層考驗的老藥進行新用途的開發，無疑可以大大加快研發進度。
有很多廣為人知的案例，例如作為解熱鎮痛藥物的百年老藥阿司匹林，近期被發現在心血管疾病預防和治療中具有相當好的作用[7]；從1957年問世以來，被廣泛使用的口服降糖藥二甲雙胍，也被發現在心腦血管保護方面獨到的優勢；近期研究還表明二甲雙胍的治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌、乳腺癌等癌症風險降低相關[8]。
本文主角西地那非最知名的用途是治療ED，其成功上市後，它的其他適應症的研究仍未停止。肺動脈高壓就是其中一種，作為致命性的心血管疾病，患者在嚴重時會心力衰竭而導致最終死亡，而在隨後的研究中發現，西地那非對於肺動脈高壓有很好的治療作用。在多年的臨牀實驗之後，FDA於2005年批准了西地那非作為治療肺動脈高壓的藥物上市，商品名為“Revatio”。Revatio的上市一度改變了肺動脈高壓治療藥物價格高昂的格局，減輕了患者的經濟負擔。
如今，西地那非逐漸被發現還存在新的用途，多篇文獻報道，偉哥可能有降低阿爾茨海默症患病風險的效果。
2021年，發表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜誌上的一項研究表明，服用西地那非的人羣相較於未服用人羣，阿爾茨海默氏症風險降低69%。這項研究涵蓋了了美國平均年齡在 71 歲左右的 700 多萬人，其中有 11.6萬人服用了西地那非[9]。
2024年2月7日發表在《神經病學》（Neurology）雜誌上的一項針對英國近67萬名男性的新研究顯示，服用PDE5I的人羣相較於不服用的人羣，患阿爾茨海默病的概率更低。其中與未服用西地那非或類似藥物的男性相比，服用該類藥物的男性，患阿爾茨海默病的風險可降低18%。而更頻繁使用的人（開出21-50張處方），患阿爾茨海默氏症的風險降低44%[10]。
3月19日發表在《阿爾茨海默病雜誌》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的另一項研究發現，與不服用西地那非的人相比，服用西地那非的人被診斷為阿爾茨海默病的幾率可以降低30%至54%，進一步證實了《神經病學》文章的觀點[11]。
但這並不是這類藥物第一次與降低阿爾茨海默病的風險聯繫在一起——自上世紀90年代末以來，在動物實驗層面的研究就表明，PDE5I類藥物能對認知能力產生積極的影響[12]。
如上文所説，西地那非治療ED的機制已經被研究得相當透徹，但這種藥物是如何影響阿爾茨海默氏症等腦部疾病還不得而知。科學家們提出了幾種潛在的機制。比如説，PDE5這類靶標同樣存在於人體內的其他部位，包括大腦，因此，增加大腦中的血流量可能會在某種程度上降低阿爾茨海默氏症的患病可能性[13]。
在2021年的《自然-衰老》研究中，克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的首席研究員程飛雄（Feixiong Cheng）及其同事在數據分析得出西地那非的使用與阿爾茨海默病的風險率降低有關的結論之外，還進一步對西地那非影響阿爾茨海默病的機制進行了探索。他們發現西地那非可以促進神經元的生長，並減少來自AD患者誘導多能幹細胞神經元模型中磷酸化-tau的表達，而磷酸化的tau蛋白正是與阿爾茨海默病患病密切相關的一類蛋白——會在阿爾茨海默病患者腦內蓄積，這從機理上支持了西地那非對AD的潛在益處。但作者也表明，使用西地那非與降低AD發病率之間的聯繫並不能確定因果關係，這需要進行更多的實驗進行驗證[14]。
還有一些研究人員認為，PDE5I類藥物可以加強大腦神經元及突觸之間的連接，因為這一過程部分依賴於cGMP，大腦通過加強突觸連接來儲存記憶，幫助相連的神經元相互“對話”。這可以解釋PDE5I藥物與降低阿爾茨海默氏症風險之間的聯繫，因為阿爾茨海默氏症的症狀之一就是記憶喪失[13]。
此外，2019年《美國人類遺傳學雜誌》（American Journal of Human Genetics）上的一項研究揭示，具有2型糖尿病遺傳風險因素的人羣比沒有這些風險因素的人更容易出現勃起功能障礙（ED）[14]。而高血壓或2型糖尿病又與罹患阿爾茨海默氏症的風險有關。不過，PDE5I這類藥物對改善認知的幫助是否通過控制這些疾病有關，還不得而知[15]。
目前這些理論都沒有得到明確的證實，PDE5I 藥物對阿爾茨海默症的影響仍需要繼續探究。也有研究給出了與上述不同的結論，例如，2022 年一項針對肺動脈高壓患者的研究（肺動脈高壓可以用 PDE5I 藥物治療）發現，這種藥物與阿爾茨海默氏症風險的降低無關[16]。
上述研究均存在同樣的侷限性：雖然調查涵蓋了非常大規模的人羣，但是這些研究都是觀察性的；也就是説，這些研究只是追溯性地比較了不同人羣的患病率，而沒有深入探究可能影響阿爾茨海默氏症風險的其他因素。因此無法給出肯定的結論來説明PDE5I類藥物會影響AD患病風險。例如，2024 年《阿爾茨海默病雜誌》的研究結果被人指出，作者在分析中沒有考慮到遺傳或社會經濟因素，以及他們在實驗中使用的藥物劑量的影響。
治療AD，路在何方
在過往的大數據追溯性研究中，涵蓋的人羣常常是認知功能良好，可以進行性生活並且有服用藥物需求的人，尤其西地那非大部分的使用者為男性，西地那非是否能改善女性的認知能力並未被納入考慮，這些都會對研究結果出現偏差。想要證明西地那非確實有預防阿爾茨海默病的效果，甚至是想要將它用到臨牀上給需要的人羣提供幫助，科學家們需要按照嚴格的標準去進行臨牀實驗，而非僅僅是上述證明關聯性的大數據。更加嚴格的臨牀試驗標準可以包括：招攬符合標準的受試者，平行設置對照組和給藥組，並讓兩組的人羣在年齡與性別方面與今後要進行治療的人羣相匹配，這些都有助於得到更加準確的實驗結果。
目前已經有幾項臨牀試驗評估了 PDE5I 藥物對人類認知的潛在影響。不過，這些試驗的規模有限；例如，一項試驗只包括 10 名。有些試驗只測試了治療的短期影響——在一天的時間裏測量單劑量的認知影響[17]。
要想更進一步證明西地亞非這類藥物有助於預防阿爾茨海默氏症，未來的試驗可能還需要進行更長的週期，比如三到五年，並納入臨牀確診為阿爾茨海默氏症的患者，這些結果會比先前的研究更加具有説服力。
同時，在臨牀試驗的過程中尋找阿爾茨海默症治療機制的蛛絲馬跡也很重要，目前阿爾茨海默病的發病機制説法眾多，病理複雜，如果在治療過程中利用一些新的技術去探索治療過程中病人指標的變化，比如利用腦成像技術測量患者服用PDE5I藥物後血流的變化等，這些數據也許可以為今後治療阿爾茨海默病提供幫助。
長期試驗還有利於科學家們觀察長期服用該類藥物的副作用。如果這類藥物真的有效，後續還有更好的改進方案，比如對於阿爾茨海默病這類腦部疾病來説，藥物透過血腦屏障的能力很重要，藥物分子只有在腦部有足夠的蓄積量，才能發揮更好的效果，因此在後續的研究中，科學家們也許可以在這個方面進行優化，以達到更好的治療效果[13]。
如果這些藥物最終被證明可以有效預防阿爾茨海默病，那麼與其他被發現新用途的老藥一樣，由於已經在人體層面上獲得了安全性的數據，它推向臨牀使用的速度會大大加快，更多的患者會因此受益。
對於這類藍色小藥丸來説，要成為真正可以預防阿爾茨海默病的處方藥物，它還有很長的路要走。
參考文獻
[1] Scherzer ND, Le TV, Hellstrom WJG. Sildenafil’s impact on male infertility: what has changed in 20 years? Int J Impot Res. 2019 Mar;31(2):71-73. doi: 10.1038/s41443-018-0067-x. Epub 2019 Mar 5. PMID: 30837720.
[2] Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(8):689-702. doi:10.1038/nrd2030
[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1998/20895ltr.pdf
[4] Lin CS, Lin G, Xin ZC, Lue TF. Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5. Curr Pharm Des. 2006;12(27):3439-3457. doi:10.2174/138161206778343064
[5] https://mp.weixin.qq.com/s/cIn2cxyf0QVOS5d45nlytw
[6] Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016;534(7607):314-316. doi:10.1038/534314a
[7] Younis N, Williams S, Ammori B, Soran H. Role of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(9):1459-1466. doi:10.1517/14656561003792538
[8] Ahn HK, Lee YH, Koo KC. Current Status and Application of Metformin for Prostate Cancer: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8540. Published 2020 Nov 12. doi:10.3390/ijms21228540
[9] Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. Nat Aging 1, 1175–1188 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z
[10] Adesuyan M, Jani YH, Alsugeir D, et al. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in Men With Erectile Dysfunction and the Risk of Alzheimer Disease: A Cohort Study. Neurology. 2024;102(4):e209131. doi:10.1212/WNL.0000000000209131
[11] Gohel D, Zhang P, Gupta AK, et al. Sildenafil as a Candidate Drug for Alzheimer’s Disease: Real-World Patient Data Observation and Mechanistic Observations from Patient-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons. J Alzheimers Dis. 2024;98(2):643-657. doi:10.3233/JAD-231391
[12] Rutten K, Vente JD, Sik A, Ittersum MM, Prickaerts J, Blokland A. The selective PDE5 inhibitor, sildenafil, improves object memory in Swiss mice and increases cGMP levels in hippocampal slices. Behav Brain Res. 2005;164(1):11-16. doi:10.1016/j.bbr.2005.04.021
[13] https://www.livescience.com/health/medicine-drugs/does-viagra-reduce-the-risk-of-alzheimers-heres-what-we-know
[14] Bovijn J, Jackson L, Censin J, et al. GWAS Identifies Risk Locus for Erectile Dysfunction and Implicates Hypothalamic Neurobiology and Diabetes in Etiology. Am J Hum Genet. 2019;104(1):157-163. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.004
[15] Sierra C. Hypertension and the Risk of Dementia. Front Cardiovasc Med. 2020;7:5. Published 2020 Jan 31. doi:10.3389/fcvm.2020.00005
[16] Desai RJ, Mahesri M, Lee SB, et al. No association between initiation of phosphodiesterase-5 inhibitors and risk of incident Alzheimer’s disease and related dementia: results from the Drug Repurposing for Effective Alzheimer’s Medicines study. Brain Commun. 2022;4(5):fcac247. Published 2022 Oct 4. doi:10.1093/braincomms/fcac247
[17] Samudra N, Motes M, Lu H, et al. A Pilot Study of Changes in Medial Temporal Lobe Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations after Sildenafil Administration in Patients with Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2019;70(1):163-170. doi:10.3233/JAD-190128
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