談談軟毛青黴酸_風聞

前段時間比較熱的日本小林製藥紅曲問題還沒有結束。截至2024年5月27日，小林製藥公司含紅曲成分保健品已致5人死亡，1600多人就醫，累計280餘人住院。

     厚生勞動省28日透露稱，從原料中檢出的“軟毛青黴酸”已確認會對腎臟造成負面影響。從該公司工廠採集的青黴經培養後檢出了軟毛青黴酸。厚勞省還推斷，包括檢出的未預料到的其他2種物質在內，均是在紅曲的培養過程中因混入青黴而產生。在小林製藥位於大阪的工廠中，有6處場所被檢測出青黴菌。青黴菌廣泛發佈於自然界，有些種類青黴菌的菌落還是挺好看的。

青黴菌

厚勞相武見敬三向首相岸田文雄彙報此事後接受了採訪，關於何種物質造成了健康受損，他表示“需要繼續通過動物實驗等進行最終確認”。據厚勞省透露，在調查腎毒性的試驗中，把軟毛青黴酸單品及問題保健品分別給實驗鼠服用7天，結果都出現腎臟近端腎小管壞死等現象。今後還將進行更長時間的服用試驗。

青黴採集自制造紅曲原料的大阪工廠（去年12月關閉）的種菌培養室，以及子公司和歌山工廠的乾燥室和培養罐內壁等處，由小林製藥自願提供。厚勞省對其進行培養後檢出了軟毛青黴酸。厚勞省等3月底對製造原料的工廠實施了入內檢查。在小林製藥提供樣品後，國立醫藥品食品衞生研究所對物質的產生原因等進行了調查。

厚生勞動省等的負責人進入小林製藥子公司的工廠檢查（3月31日，和歌山紀之川市）

現在已經確定的有害物質軟毛青黴酸究竟是什麼？就然我們起底軟毛青黴酸。軟毛青黴酸不是一個新物質。在1932年倫敦大學的Birkinshaw, J. H.和 Raistrick, H. 首先報道了毛青黴（Penicillium puberulum Bainier）和金黃色青黴（Penicillium aurantio-virens Biourge）代謝葡萄糖後生成的代謝物中發現了軟毛青黴酸（Puberulic acid）。這是人類第一次發現軟毛青黴酸，同時還發現了黃酸（Yellow Acid）。

第一篇關於軟毛青黴酸的論文

到了1933年，來自愛丁堡大學的GEORGE BARGER 和OTTO DORRER改進了分離方法，並且確定了軟毛青黴酸是一種一元羧酸，並且容易脱羧。

第二篇關於軟毛青黴酸的論文

二十世紀30年代初，色譜儀器分析還比較原始。確定一個化合物的結構主要通過化學反應、元素分析等方法，十分費時費力。結果一眾科學家的努力下，最終確定了軟毛青黴酸是一種高度氧取代的託酚酮類化合物，含一個羧基，其結構式如下：

軟毛青黴酸結構式

青黴素就是在二十世紀30年代初開始研發的。青黴素後來成為抗生素的開山鼻祖。軟毛青黴酸卻一直默默無聞，如果不是這次小林紅曲事件，估計極少人聽到過這個化合物。

當然，仍有一些學者在繼續研究軟毛青黴酸的合成和藥用價值。通過一些試驗，科學家發現軟毛青黴酸具有抗瘧效果。中國科學家屠呦呦發明了青蒿素，挽救了成千上萬瘧疾患者的生命。瘧原蟲自然不會甘心被撲滅，瘧原蟲也在不斷進化出耐藥性。藥學家也在喝瘧原蟲競賽，在努力開發新的抗瘧藥。

日本北里大學的研究團隊在2014年發表了“A concise total synthesis of puberulic acid,potent antimalarial agent”，介紹了軟毛青黴酸的全合成。以D-（+）-半乳糖為起始原料，通過8個步驟，，僅形成兩個C–C鍵，在沒有將氧原子引入核心骨架的情況下，以54%的總產率高效而實用地全合成了軟毛青黴酸。

以D-半乳糖合成軟毛青黴酸合成簡要描述

2017年該研究團隊又發表了“Antimalarial troponoids, puberulic acid and viticolins; divergent synthesis and structure-activity relationship studies”，進一步研究了軟毛青黴酸和viticolin及其衍生物的抗瘧活性，還有藥物的構效關係，希望可以找到新的抗瘧藥物。

抗瘧化合物及其對惡性瘧原蟲K1株的活性，化合物1就是軟毛青黴酸

IC50是一種生物學和藥物學領域常用的指標，用於衡量化合物或藥物對生物系統的抑制或活性水平。IC50代表半數抑制濃度（Half maximal inhibitory concentration），它是指在一定條件下，化合物或藥物能夠抑制生物過程或活性的濃度，使得生物過程或活性被抑制50%。IC50值越低，藥效越強。選擇一個化合物作為藥物需要考慮的毒性、理化性質等多方面的因素。在開發過程中需要對化合物的機構進行修飾。

   歷史上有過從天然產物不斷進行修飾，研究藥物構效關係。比如現在使用的局麻藥就是從古柯葉中提取可卡因開始，不斷進行結構修飾開發，提高療效、降低毒性。希望有朝一日，軟毛青黴酸能被開發出新型抗瘧藥造福人類。

 從可卡因到普魯卡因的結構變化