癌症疫苗百年沉浮：希望、遇冷、觸底、重塑_風聞
医曜-1小时前
在上世紀中期美國媒體的一次民調中，被問到這個問題的美國人給出驚人的一致答案：癌症可能治癒，登上月球是不可能的。
歲月無情地打了他們的臉。時至今日，阿波羅號飛船已經登月幾十年，人類卻依舊奮鬥在治癒癌症的征途中。當然，如今人類對抗癌症的手段越來越多，PD-1、ADC、CAR-T等技術路線均有突破性的療效，但卻依然距離“治癒”目標很遠，科學家們仍然希望繼續擴展工具箱，來實現這個夙願。
單純從理論角度出發，癌症疫苗可能是最合適的工具：通過利用腫瘤細胞相關抗原，來喚醒人體針對癌症的免疫系統。然而現實卻十分殘酷，腫瘤疫苗的研究的從未中斷過，但卻並未有人真正突破。
第一款癌症疫苗因療效一般、價格昂貴而淡出市場。此後，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200等多款癌症疫苗也先後在臨牀試驗中以失敗告終。
難道癌症疫苗真的只是科學家們的南柯一夢？或許我們並不應該如此悲觀，經過長時間的努力，人類已經距離癌症疫苗的成功研發越來越近。
01 癌症疫苗：一上來就是逆風局
疫苗是人類在醫學領域裏最偉大的發明。每當一款疫苗被研發出來，就意味着某些疾病將被擊敗，甚至永久性地從人類生活中消失。基於疫苗強大的功效，科學家們開始將疫苗的應用領域逐漸擴大，甚至開始嘗試治療癌症。
最廣為人知的預防性癌症疫苗就是當下爆火的HPV疫苗。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染是導致宮頸癌的主要原因，通過接種HPV疫苗可有效預防HPV持續感染及相關宮頸病變，是宮頸癌一級預防的主要措施。
不過只有約15%的癌症是由病毒引起，更多的癌症則是由於基因突變產生。對於這類癌症，就需要治療疫苗發揮作用。目前，大多數藥企的主攻方向也都是市場更廣闊的治療疫苗。
追根溯源，人類對癌症疫苗的探索，已有百年曆史。早在1893年，癌症免疫治療之父William B. Coley發現了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，奠定了腫瘤疫苗的研究開端。
此後的百年時間中，癌症疫苗發展並不順利，直至二十一世紀才有所突破。2007年，治療前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的壓倒性優勢獲得了FDA顧問委員會的支持，站在獲批上市的邊緣。
但令人意想不到的是，這四張反對票的力量出其不意地強大。反對者表示，Provenge雖然改善了患者生存率，但腫瘤大小並沒有顯著變化，療效乏善可陳，頂多也只是在安全性上大概率治不死患者。
這樣的説法並不是毫無根據，雖然打着癌症疫苗這個新概念，但Provenge的臨牀數據着實不算亮眼。Provenge的確沒有帶來顛覆性的療效，比起對照組僅僅將患者的總體生存期延長4.1個月。
反對者指責投贊成票的人，在癌症藥物這檔子事上壓根一竅不通，才會輕易被這種刺激免疫系統治療癌症的古老概念誘騙。迫於形勢和輿論壓力，FDA只能宣佈Provenge投票作廢，並要求提供更多臨牀數據支持。當年，《華爾街日報》將此次事件稱為癌症免疫療法史上的“黑色星期三”，癌症疫苗的發展也一夜回到解放前。
經過反覆斡旋，Provenge還是在2010年通過了FDA的批准，開創了癌症免疫治療新時代。可事情的發展並沒有想象中的順利，經歷重重阻礙成功問世的Provenge，不僅沒給這個領域帶來希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge臨牀效果一般，每療程定價卻高達9.9萬美元。
作為對照，在2011年和2012年上市的阿比特龍和恩雜魯胺，同樣治療療前列腺癌效果卻都比Provenge數據更好。在這樣的情況下，患者選擇用腳投票，最終“跨時代療法”Provenge以慘淡銷售收場，其背後的研發公司Dendreon也落得破產結局。
從那之後，再未有任何一款癌症治療疫苗成功上市。這麼多年過去了，不禁有投資者心生疑問，阻礙癌症疫苗發展的絆腳石究竟是什麼呢？
02 問題的七寸究竟在哪裏？
癌症疫苗的原理不算複雜。正常情況下，免疫系統會發現並殺死人體的入侵者。但是癌細胞異常狡猾，它並不屬於入侵者，而且可以偽裝成良民，逃過免疫細胞的火眼金睛。
從機制上看，癌症疫苗的總體思路是讓一個人的免疫系統可以精準區分腫瘤細胞和正常細胞，通過將腫瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式導入患者體內，來刺激患者體內自身免疫系統的反應從而對腫瘤細胞進行清除。
一劑癌症疫苗，由腫瘤抗原、製劑、免疫佐劑和運載工具四部分組成。不同癌症患者的腫瘤細胞突變不同，所以癌症疫苗需對個體的腫瘤細胞進行基因測序以識別靶標，進行個性化定製。
靶標通常是腫瘤細胞中出現的突變蛋白，也就是腫瘤抗原，這是癌症疫苗研發過程中的第一個難點。
腫瘤抗原被注射到患者體內後，會激活機體免疫系統殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應。理想的情況下，癌症疫苗所選用的抗原應該存在於所有癌細胞中，並且是癌細胞存活所必需的，但在正常細胞中不存在，所以能更有效地激發人體的免疫反應。
但想要找到完美的腫瘤抗原並不容易。因為腫瘤相關抗原是一種自身抗原，患者對這些抗原可能已經有中樞耐受，這導致免疫系統難以對其產生強烈的免疫反應。並且，腫瘤相關抗原在正常細胞中也有存在，這就導致在免疫系統受到刺激後，正常細胞可能也會被誤傷。
可以説，這類被稱為腫瘤相關抗原（TAA）的蛋白並非理想抗原。也是因此，據此研發的大部分腫瘤疫苗，不僅達不到理想的治療效果，還會出現較大的不良反應。
同時，腫瘤微環境也是影響因素之一。免疫抑制細胞的存在，讓腫瘤微環境具備免疫抑制效果，保護腫瘤免受免疫攻擊，影響癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治療效果，就得想效應免疫細胞克服腫瘤微環境內的多重抑制網絡和激活障礙。
此外，適合的體外評估模型、臨牀研究終點的設計、癌症疫苗的生產等方方面面都充滿着未知的挑戰。
言而總之，治療性癌症疫苗想要成功，需要從確定腫瘤抗原、克服免疫抑制腫瘤微環境等角度共同入手。
03 破曉的曙光
陷入技術瓶頸多年後，癌症疫苗終迎破曉曙光：新型腫瘤抗原正在進入科學家視野。
新型抗原通常由腫瘤細胞基因組突變產生，僅存在於腫瘤細胞。由於正常細胞不會產生和表達新抗原，所以能更有效地激發人體的免疫反應。
2021年的時候，發表在國際頂級《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用於治療黑色素瘤患者，可以有效的控制腫瘤生長的免疫反應持續了長達四年。同時，新冠疫情爆發， mRNA 疫苗迅速得到廣泛應用，使得 mRNA 在生產策略、遞送系統、抗腫瘤免疫策略等多方面取得進展，也加速了癌症疫苗的實際落地速度。
由默沙東與Moderna聯合開發的皮膚癌疫苗mRNA-4157，就是根據每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特徵通過算法設計而成，包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子。當將此疫苗注入患者體內時，這些RNA所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質，並通過體內的抗原呈遞，刺激產生T細胞抗腫瘤反應。
針對腫瘤微環境中的免疫抑制的問題，癌症疫苗與其他免疫療法的協同，或許會給出解決方案。
比如mRNA疫苗與PD-1的聯用，就是如此。在臨牀試驗中，這一組合已經展示出了潛力。在ASCO年會當中，默沙東與Moderna公佈了mRNA-4157與K藥聯合，在157位經手術切除高風險黑色素瘤患者中的療效與安全性數據。
與單獨使用K藥相比，降低腫瘤產生遠處轉移或死亡的風險達65%。根據臨牀2b期試驗KEYNOTE-942的數據，FDA授予mRNA-4157與Keytruda組合突破性療法認定，作為輔助療法用以治療完全切除後的高風險黑色素瘤患者。
2023年底，Moderna首席執行官接受採訪時曾表示，“Moderna針對黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在兩年內上市，這將是抗擊這種最嚴重形式皮膚癌的里程碑式的一步。”看來，經過幾十年的緩慢進展，腫瘤疫苗的鐘擺終於又盪到了成功的邊緣。