ASCO再現綜合獲益，諾華持續引領RLT賽道進階_風聞

當地時間5月31日，2024年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會在芝加哥正式拉開帷幕。作為腫瘤界最重要的行業盛會之一，ASCO年會聚集了最前沿且最廣泛的腫瘤研究進展，堪稱全球腫瘤新藥開發的風向標。從炙手可熱的PD(L)-1腫瘤免疫治療，到全面崛起的ADC療法，ASCO年會記錄了一個又一個重磅藥物的蜕變歷程，也見證了腫瘤治療的臨牀變革。

如今，在各項新技術、新理念、新靶點的同頻共振下，ASCO年會呈現的突破性進展愈發多元化，也預示着癌症治療的更多可能性。譬如近幾年頗為火熱的核藥賽道，以“核藥”為關鍵詞搜索，出現在本屆ASCO年會上的摘要數量較上年明顯增多，尤其放射配體療法（RLT）相關的臨牀研究頻頻亮相。

這當中，以諾華的RLT產品Pluvicto（177Lu-PSMA-617）最為亮眼。在ASCO大會上，諾華更新了III期臨牀研究PSMAfore的數據OS及生活質量數據，展現出OS獲益趨勢和患者疼痛緩解、生活質量提升。諾華計劃在今年遞交PSMAfore的FDA申請，有望革新前列腺癌臨牀治療格局。

從融資熱到BD潮，RLT賽道熱潮湧動

任何一個新興賽道的爆發都不會一蹴而就，需要多年的沉澱積累，“核藥”賽道同樣如此。從醫學診斷到放療，再到RLT，核藥的臨牀應用已經走過幾十年的發展歷程。而在RLT明星產品Lutathera（177Lu-dotatate）和Pluvicto不俗商業表現的帶動下，核藥賽道迎來了高光時刻，成為投資界和產業界的“新寵兒”。

據醫藥魔方投融資MedAlpha數據庫顯示，自2017年起，海外核藥領域的投融資事件便顯著增多。這一年，全球首款RLT藥物Lutathera成功獲得EMA批准上市，標誌着放射配體療法新時代的開啓。到了2020年，這一賽道迎來了融資熱潮，獲得融資的項目數量較上年翻了一番。

2021年，該賽道熱度攀升至巔峯狀態。海外投融資領域迎來了爆發式的增長，全年融資總金額高達33億美元，同比激增了9倍之多。這股投資熱潮不僅在海外盛行，還迅速蔓延至國內。相較於上一年，2021年國內融資事件數量實現了顯著的增長，甚至翻了兩番有餘。

全球核藥投資趨勢圖

儘管2022年的資金環境變化讓全球生物醫藥Biotech公司的融資都變得困難，核藥賽道在一級市場吸引投資的力度也有所回落，但是由MNC主導的產業界RLT資產BD併購潮開始接力，尤其是2023年以來密集發生的RLT項目交易合作以及併購案，使得業界對RLT療法的關注度持續高漲。

2023年以來MNC達成的合作/收購情況

在研發投資預期持續攀升的背景下，RLT賽道的故事還在精彩演繹中。不過，需要警惕的是，RLT賽道仍然遍佈荊棘，就在上月，強生RLT療法JNJ-69086420在I期研究中傳來4例患者死亡的不利消息，直觀暴露出RLT藥物的開發難度。研發成功的放射配體療法藥物，例如Pluvicto，都是融合藥學、輻射劑量學、輻射生物學等多個學科的精益求精的產物。

高瞻遠矚，諾華持續引領RLT賽道創新

製藥巨頭對RLT的青睞在如今看來似乎成為普遍現象，而諾華絕對是其中佈局最早、紮根深厚的巨頭之一，其一舉一動都頗具前瞻性。早在2017-2018年核藥還沒有像今天這樣備受追捧時，諾華就斥資60億美元收購Advanced Accelerator Applications（AAA）及Endocyte，拿下包括Lutathera以及Pluvicto、255AC-PSMA-617在內的多個核藥資產。此後，諾華加快了佈局節奏，2021年至今在RLT上發起交易併購的合作潛在金額累計超65億美元。

諾華在RLT領域的代表性合作以及併購事件

新藥開發存在高度不確定性，能夠吸引資本的關注並且成為MNC巨頭競相追逐的標的，説明RLT的臨牀價值和商業化前景已經相對明朗，而業界對於RLT臨牀價值和商業化價值的認知也是得益於諾華拳頭產品Lutathera和Pluvicto的推動。

作為全球首個獲批上市的治療用多肽放射配體療法，Lutathera的推出無疑具有里程碑式意義，因為它讓放射性同位素遞送至腫瘤細胞，進而殺滅腫瘤細胞這一理念真正成為現實。

迴歸到臨牀價值上，Lutathera也展現出了優越的治療效果。最新的III期NETTER-2研究結果顯示，相對大劑量長效奧曲肽，Lutathera聯合長效奧曲肽一線治療能夠將生長抑素受體（SSTR）陽性高分化2級和3級晚期胃腸胰神經內分泌瘤（GEP-NETs）患者的中位無進展生存期延長近3倍，達到22.8個月，疾病進展或死亡風險降低了72%。

頭頂FIC光環，Lutathera商業表現備受業內關注。從結果來看，Lutathera不負眾望，交出了不錯的成績單，上市以來累計帶來銷售收入超過21億美元。

相比Lutathera，Pluvicto的強勢崛起吸引了業內最為火熱的矚目。它的獲批上市標誌着放射配體療法用於治療前列腺癌這類更常見的腫瘤。

Pluvicto於2022年3月獲得美國FDA批准上市，用於治療既往經雄激素受體途徑抑制劑（ARPI）和紫杉烷化療進展且前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，是全球首款靶向PSMA的放射配體療法。它的成長速度十分驚人，上市9個月就以2.71億美元的銷售額打下漂亮開局，次年銷量無限逼近10億美元（9.80億美元，+261%）。今年開年第一季度，Pluvicto增長勢頭依然強勁（+47%），營收高達3.1億美元，提前卡位“重磅炸彈藥物”一席。

這一成績的達成，離不開Pluvicto極高的臨牀價值。支持Pluvicto獲批上市的，是第一個III期VISION研究，該研究納入的主要是接受過ARPI治療和紫杉烷化療失敗後的mCRPC患者，在標準治療的基礎上加用177Lu-PSMA-617相比標準治療顯著延長了rPFS（中位rPFS：8.7 vs 3.4個月）和OS（中位OS：15.3 vs 11.3個月），降低38%死亡風險和60%影像學進展或死亡風險。

之後Pluvicto不斷向前列腺癌早期進軍。2022年ESMO發佈了III期PSMAfore研究結果，研究顯示，與換用另一個ARPI相比，Pluvicto在未經化療的mCRPC患者中展現出超過兩倍的影像學無進展生存獲益（中位時間：12.0個月 vs. 5.6個月）；針對不良事件的分析顯示，Pluvicto的安全性更優，3-4級不良事件（33.9% vs. 43.1%）和嚴重不良事件（20.3% vs. 28.0%）的發生率均低於ARPI組。毫無懸念，Pluvicto將成為mCRPC患者一線治療新選擇，再次彰顯了放射配體療法的臨牀治療潛力。

mCRPC具有高度侵襲性，整體預後較差，患者中位生存時間僅為17.5～34.7個月，ARPI目前是mCRPC的標準療法，但患者接受治療後仍然會出現快速耐藥，導致療效大打折扣。而Pluvicto明確的獲益結果，不僅為疾病進展後患者羣體帶來更優效的治療選擇，也有望改變mCRPC臨牀治療規範。

眾所周知，放療是腫瘤治療中至關重要的手段之一，臨牀使用頻率僅次於手術，在中國約一半以上的癌症患者需要接受放射治療。但由於放療的全身暴露易導致安全性問題，而且對於晚期轉移患者而言，放療不能廣泛射殺每個腫瘤細胞，因此也存在療效不佳的現狀。

放射配體療法的獨特之處就在於放射性粒子有了靶向性，理論上可以避免傳統放療的侷限性。現階段，雖然還不能完全確定放射配體療法對於更廣泛的腫瘤治療適配性，不過Lutathera與Pluvicto臨牀表現的確可以通過RLT機制完美詮釋。而且，基於RLT療法與免疫檢查點抑制劑、抑制DNA修復的“合成致死”概念存在機制協同作用，其聯合用藥潛質也有望進一步挖掘。

由於RLT的分子結構特點是將具備“導航”作用的精準靶向分子（單抗或多肽/小分子）和負責顯像或治療腫瘤的放射性同位素通過連接子偶聯而成，正如ADC一樣可以通過不同的分子組合設計實現產品特性的改良或者迭代。基於RLT藥物這一特點的理解，諾華在2021年以後開始針對靶點、配體、核素以及技術平台進行更加多元化的佈局探索。

例如，在靶點方面，除了SSTR和PSMA，諾華還重點押注了胃泌素釋放肽受體（GRPR）、成纖維細胞激活蛋白（FAP）這類表達更廣泛的靶標。它們在多個癌症類型中都異常表達，有望適用於更多的腫瘤治療，目前相關候選產品已經進入I/II期臨牀。此外，諾華還重倉RLT療法適配性更高的理想配體多肽，尤其雙環肽，為了鑑定和優化出高親和力、高特異性的環肽，2023年引入Bicycle的噬菌體展示技術平台，助力靶向多肽放射配體療法的開發。

層層進階下，諾華也實現了規模化的RLT產品管線儲備，其適應症頗為廣泛，涵蓋乳腺癌、腦膠質瘤、結腸癌、肺癌、胰腺癌等癌種。

諾華部分在研RLT管線

巨頭級別的製藥企業往往都有鮮明的標籤屬性，諾華也不例外。放眼整體產品管線，聚焦前沿創新已經成為諾華的形象標籤。當然，對放射配體療法的不吝投入只是其對前沿技術孜孜追求的一個縮影，諾華還同時搭建起化學療法、生物療法、xRNA療法、基因和細胞療法技術平台，全面增強創新策源能力，以推出更多開拓性療法。

首個RLT“重磅炸彈”的背後

通常來説，一個好的分子設計是藥物開發成功的一半。對於RLT來説，這一點至關重要，穩定性、精準靶向性以及高效性都需充分融入設計理念中。回過頭來看，Pluvicto能取得突出療效和安全性優勢離不開“有心為之”的優秀設計。

由於RLT療法需要在配體的指引下鎖定位置，然後釋放輻射能量，破壞腫瘤細胞。因此，靶點在腫瘤組織中的分佈情況直接影響療效，同時選擇性越高，潛在的副作用也會越小。不難看出，Pluvicto能夠脱穎而出，很重要的因素在於具備高選擇性。PSMA在90%轉移性前列腺癌患者中都高度表達，而在正常組織中表達水平較低。這一特質也賦予了Pluvicto較高的選擇性，在精準射殺前列腺癌細胞的同時，也能保持對周圍健康細胞較小的損害。

核素是放射配體療法的源動力，Pluvicto的成功很關鍵的一點在於使用了放射性粒子Lu-177。如果核素輻射能量太高，輻射距離太長，會不分敵我射殺細胞。而Lu-177有着最佳的輻射能量和輻射距離，以及合適的半衰期，能夠有效殺傷腫瘤細胞且不會傷及正常細胞。

不過，合適的核素往往半衰期較短，只有幾天時間，需要現用現制，這對企業的生產和配送能力提出了嚴苛的要求。此時，規模效應就是一個競爭優勢。諾華顯然做到了這一點。

今年初，除現有的美國新澤西州米爾本、西班牙薩拉戈薩和意大利伊夫雷亞3個生產基地外，位於美國中心位置的印第安納波利斯基地已經獲得FDA批准投產使用，毫無疑問這將大大推動Pluvicto的臨牀使用與放量。與此同時，諾華還組建了一支專門負責物流的團隊，目的就是為放射配體療法藥物的穩定供應保駕護航。

為了能給醫療衞生機構、醫生及患者提供更優質的服務，諾華推出了一套服務醫療衞生機構、醫生以及患者的系統和產品，包括幫助醫療衞生系統建設、藥物預訂、物流追蹤、RLT技術支持、醫學教育培訓等，加速市場可及。

從開發出高臨牀價值的新藥，到確保源源不斷的生產和供應，再到提供全方位的醫患服務，在諾華的步步為營下，Pluvicto也修煉成了“重磅炸彈”模樣。

作為行業的開拓者和領先者，諾華在全球佈局RLT的同時，更是在中國這個最具戰略意義的市場中進行持續且大量的開發和探索。

秉持“承諾中華”這一宗旨，諾華聚焦引進、研發、生產以及市場拓展這四大方向發力。據CDE官網信息，諾華在中國已啓動多例涉及全球同步研發的前線RLT療法管線產品的註冊臨牀研究；除了創新藥物的引入，2023年12月1日，諾華和浙江海鹽政府宣佈在浙江省設立全新生產基地，預計2026年底實現投產，以保證中國RLT藥物的生產產能與供應。同時，諾華致力於將推進核醫學產業標準化發展的經驗帶到中國，推動中國放射性藥物行業發展及政策落地，助力中國核醫學及核醫療產業高質量發展，並提升腫瘤診療一體化先進療法的可及性，使患者改善生活、延長生命。

總結

創新無止境，從前瞻性佈局RLT賽道，到推出劃時代意義重磅產品，並且全力搭建核醫學生態圈，諾華敢為人先，不斷突破創新邊界，凸顯出領拓者的硬核實力，持續引領着RLT賽道的進階之路。相信隨着以諾華為代表的創新力量不斷湧入，未來這一賽道將迎來更多可能性。

本文來源：醫藥魔方