恆瑞醫藥下一站駛向何方？_風聞
医曜-昨天 10:47
54年來，恆瑞醫藥從一家生產紫藥水的小製藥廠，一路成長為中國市值最大的製藥企業。然而，隨着仿製藥集採深入，PD-1抑制劑的內卷，“製藥一哥”業績突然陷入低谷，在2021年結束了連續的業績增長。
恆瑞可謂是國內最早向創新藥轉型的傳統藥企，但受制於傳統仿創理念，除PD-1短暫高光外，並沒有太多拿得出手的成績。反觀競爭對手百濟神州，澤布替尼不斷刷新創新藥銷售紀錄，“老大哥”恆瑞醫藥又該如何守住“製藥一哥”的寶座呢？
站在命運的十字路口，恆瑞終於在2023年開始全面轉變，核心聚焦“創新”與“出海”兩大方向。基於這一戰略佈局，哪些因素會影響恆瑞醫藥投資價值的判斷呢？我們認為主要取決於以下三個方面。
01 60億美元的希望
在交付2024年一季報的一個月後，恆瑞醫藥立即開始了大動作。
5月16號，恆瑞醫藥宣佈了一筆涉及三條GLP-1產品管線，總合同金額高達60億美元的BD交易。交易對手為美國Hercules公司，這是一家為了這次合作專門於5月成立的公司，由知名投資機構貝恩資本聯合tlas Ventures、RTW資本、Lyra資本共同出資4億美元創立。
根據合同條款，Hercules將獲得恆瑞GLP-1產品組合除大中華區以外的全球範圍內開發、生產和商業化的獨家權利；而恆瑞醫藥則通過這次合作獲得1.1億美元首付款、2億美元的潛在里程碑款以及不超過57.25億美元的銷售里程碑款，同時恆瑞還將獲得Hercules公司19.9%的股權。
此次交易的“GLP-1產品組合”包括了三個產品：
HRS-7535（口服小分子GLP-1R激動劑），用於治療2型糖尿病(T2DM)和減重，其中T2DM適應症已進入臨牀II期；
HRS9531（多肽GLP-1/GIP雙受體激動劑的注液和口服產品），用於治療T2DM和減重，兩項適應症在2023年進入臨牀II期；
HRS-4729（腸促胰島素產品），處於臨牀前開發階段，可以在保護胰島的同時提高胰島素分泌，控制血糖，適應症為減重和治療代謝功能障礙等。
雖然這次交易超60億美元的總金額十分驚人，但其中絕大多數都是不確定的里程碑款項，真正實打實的首付款只有1.1美元。
在這三款產品上，恆瑞醫藥合計投入了1.6億元的研發費用，因此1.1億美元的首付款其實並不算太高，特別是對比去年誠益生物向阿斯利康授權一款GLP-1RA就獲得的1.85億美元首付款，恆瑞醫藥在首付款上並沒有賺到太多便宜。
這筆交易最核心的關鍵還是在於Hercules公司19.9%的股權，恆瑞醫藥可以通過股權參與公司決策，還可以參與公司對股東的利潤分配或公司本身價值提升帶來的資本收益。但這一切有一個前提，那就是恆瑞的三款GLP-1產品的質量必須過硬，無論後續管線上市獲利，還是把管線賣給別的公司，恆瑞醫藥都能獲得相應的股權收入，即使是Hercules被收購，也能根據股份分得相應的轉讓款。
在去年被One Bio擺了一道之後，恆瑞醫藥明顯變得更加嚴謹，這一次與Hercules公司的合作就充分考慮到GLP-1未來的無限可能。
站在企業發展角度考量，恆瑞醫藥與Hercules合作意義重大，它標誌着海外投資機構對於恆瑞技術力的認可。從某種意義上講，這次如果大爆，那麼未來或將有更多的恆瑞創新管線通過類似的合作路徑實現出海，開啓了恆瑞未來的無限可能。
02 “雙艾”出海能否落地？
近日恆瑞醫藥在出海問題上，再次遭遇FDA的考驗。
6月6日，FDA檢查恆瑞連雲港製劑生產場地時發現問題，並向其發出了483表格（現場觀察報告）。對此，恆瑞醫藥表示已經針對缺陷進行整改答覆，並不會影響後續美國製劑的出口。但即使如此，還是不禁讓人為恆瑞出海捏了一把汗。
仿製藥集採不斷深入、創新藥內卷不斷加劇的背景下，“出海”是中國創新藥企的必經之路，尤其是歐美市場更是最關鍵的核心戰場。根據Evaluate Pharma的數據，2021年全球創新藥市場約為8300億美元，其中美國市場佔比為55%，相比之下中國創新藥市場僅佔全球的3%。
聚焦當下，PD-1/L1是國內創新藥最為成熟的賽道，也是最為內卷的賽道。截至目前，國內獲批上市的國產PD-1/L1單抗已達到了12款，隨着多輪醫保降價，PD-1國內賽道早已沒有了最開始的預期。
從國內銷量看，百濟神州的替雷利珠單抗以約38億元的銷售額領先，信達生物的信迪利單抗、康方生物的卡度尼利單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗也超過了10億元。
在原本的PD-1競爭格局中，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗是領軍者之一。其於2019年5月獲批，是繼特瑞普利單抗和信迪利單抗之後的第三個國產PD-1抗癌藥。獲批後的2020年，卡瑞利珠單抗的銷售額就達到了驚人的48.9億元，但隨着市場同質化產品增多，卡瑞利珠單抗在療效和價格上均難以保持優勢，此後2021年-2023年均未公佈銷售額，根據推算應該未能超過2020年。
極致內卷之下，國內PD-1產品全面開始探尋國際化機會。縱觀全球市場，PD-1依然是重磅產品，默沙東的K藥銷售額在2023年增長近20%，達到250億美元，成功登頂全球暢銷藥榜首，在上市近10年後，終於成為新一代藥王。
從這不難看出，誰能做好“出海”，誰就能重新激活PD-1抑制劑的價值。
去年10月27日，君實生物特瑞普利單抗成為首款獲批登陸美國市場的中國PD-1產品，每瓶售價8892.03美元，是國內售價的33倍。與君實生物選擇鼻咽癌這個小癌種作為突破不同，百濟神州的替雷利珠單抗在今年3月15日被FDA批准上市，適應症是食管鱗癌，在全球和中國都屬於高發癌種。
在PD-1“出海”方面，恆瑞醫藥選擇卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的組合方式（“雙艾”組合），已經於去年8月向FDA提交了上市申請，用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。
2023年1月,“雙艾”組合成功於國獲批晚期肝細胞癌一線治療適應症，是中國首個獲批用於治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。研究結果顯示，“雙艾組合”一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公佈數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。
儘管“雙艾”組合潛力極大，但恆瑞醫藥還是在5月17日公告美國上市延遲。恆瑞稱將積極與FDA保持密切溝通，並儘快重新提交上市申請，顯然“雙艾”組合出海並未如想象中的順利。
“雙艾”組合在美國上市遇到挫折，讓恆瑞醫藥與Elevar Therapeutics的許可協議也充滿了不確定性。
根據2023年10月，恆瑞醫藥與Elevar Therapeutics達成許可協議，需要卡瑞利珠單抗在進入商業銷售階段以後，Elevar Therapeutics才會支付後續6億美元的銷售里程碑款，並在超過一定累計淨銷售額後額外付款， Elevar Therapeutics還將向恆瑞醫藥支付達到實際年淨銷售額20.5%的銷售提成。
如果最終“雙艾”組合未能如期在美國落地，那麼無疑將會影響恆瑞醫藥出海成績，反之則會提振公司業績預期。這款藥物組合的出海表現，將會直接影響恆瑞醫藥短期預期。
03 江寧軍還能帶來哪些驚喜？
原基石藥業創始人江寧軍的加入，可以看做是恆瑞醫藥BD戰略的拐點。
江寧軍曾經在賽諾菲工作十年，擔任過賽諾菲全球副總裁、亞太研發中心總裁，積累了豐富的人脈資源。2016年，作為創始人加入基石藥業後，重心轉移至商業戰略及拓展領域，並在BD方面展現出卓越的能力。在其規劃下，基石藥業通過“自研+BD”的商業模式，成立三年便成功在港交所上市，讓同行歎為觀止。
入職恆瑞醫藥後，江寧軍主導恆瑞醫藥BD業務大調整，聘請擁有在輝瑞、國內biotech、企業諮詢方面從業經驗的張穌擔任Global BD Head。從這兩年BD表現看，恆瑞醫藥BD能力得到顯著增強。
在江寧軍進入之前的2015-2022年，恆瑞醫藥總共只進行了6筆BD交易，其中三筆交易還都是與韓國公司就韓國單一市場達成的交易，交易總金額都在1億美元上下；而在江寧軍加入之後，僅2023年恆瑞就完成了5筆BD交易，合作方不乏默克這樣的老牌MNC。
一直以來，恆瑞醫藥都是傳統制藥公司的典型代表，技術能力有餘，戰略眼光不足。BD不僅需要有全球化的視野，還需要在全球BD圈裏有熟人，土生土長的恆瑞醫藥需要有江寧軍、張穌這樣的國際化人才，他們的加入也預示着恆瑞醫藥發展戰略全面轉身，開始擁抱BD。
未來的恆瑞醫藥，極有可能在Licence out上加速。
畢竟截至2023年，恆瑞醫藥擁有91個臨牀階段以上管線，其中大部分都是自主研發。恆瑞醫藥的BD團隊一方面需要挖掘其中高價值管線賣出好價錢，另一方面也要通過拋售一些邊緣管線來聚焦核心管線。
當然，BD除了Licence out，還有Licence in。
在恆瑞醫藥已上市的16款創新藥中，就有2款是通過授權引進，包括從瓔黎藥業引進的PI3Kδ抑制劑林普利塞，以及從美國Mycovia公司引進的新型口服唑類抗真菌藥物奧特康唑。
此外，在眼科領域，恆瑞醫藥從Novaliq公司引進兩款治療乾眼的藥物，SHR8058（全氟己基辛烷滴眼液）和SHR8028（環孢素滴眼液），獲得其在中國的臨牀開發、生產和市場銷售的獨家權利。其中，SHR8058滴眼液於2023年5月獲得FDA批准上市。
宏觀而論，恆瑞醫藥擁有上百個研發管線，Licence in的需求並不迫切，只要把自研項目變現，就足以重回榮光。但從提升研發創新能力的角度，如果國外有適合的先進創新藥品和技術，也是值得引進的。
04 結語
“創新藥+國際化”將是未來恆瑞醫藥發展的核心主線。
在國內市場，恆瑞醫藥擁有基本盤，並且這部分價值已經在股價中有所兑現。恆瑞醫藥最大的變數還是在於“創新”與“出海”方面能否超預期，如果這部分價值能夠在江寧軍的指引下全面綻放，那麼恆瑞醫藥獲將進入新的成長週期。
無論是GLP-1的BD交易，還是“雙艾”組合出海，實則都是恆瑞醫藥轉型發展過程中的重要標杆，它不僅會影響公司的業績，更將起到示範作用，甚至會影響恆瑞醫藥後續遠期BD交易的預期。
一言以蔽之，恆瑞醫藥的未來在於“創新藥+國際化”，在這個過程中江寧軍的發揮將起到決定性的作用，出海成績單或將成為市場後續關注的焦點。
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作者：青櫟