癌症疫苗真要來了？英國啓動全球首個大規模臨牀試驗計劃_風聞

　　我國癌症疫苗研發也傳出不少好消息。

　　**撰文 |**燕小六

　　55歲的Elliot Pfebv在常規體檢中，被發現患有腸癌。手術切除腫瘤和30釐米腸段後，他被轉入英國伯明翰某醫院進行化療，並接種治療性腸癌疫苗。

　　在180公里外的倫敦大學學院醫院，Steve Young為預防頭部黑色素瘤復發，接種了治療性皮膚癌疫苗。

　　同期，63歲的Ali Richards在初步治療複發性頭頸癌後，進入癌症疫苗試驗組。

　　這三人都是英國“癌症疫苗啓動平台（Cancer Vaccine Launch Pad，CVLP）”項目的參與者，該項目由英國國民醫療服務體系（NHS）牽頭、啓動。NHS計劃，到2030年，約1萬名癌症患者能通過CVLP獲得個性化的癌症疫苗治療。《衞報》報道稱，這將創下同類研究的規模之最。

　　癌症疫苗能激活人體免疫系統識別並攻擊癌細胞，顯著降低復發風險，已有30年的研發歷史，曾屢遭滑鐵盧，現又成為腫瘤免疫治療的大熱領域。NHS希望通過CVLP項目，加速癌症疫苗研發，改變癌症治療的“遊戲規則”。

　　截至本文發佈，CVLP已招募了數十名癌症患者，符合條件的患者通過匹配推薦到特定醫療機構，進入治療性癌症疫苗的臨牀試驗。首批研究重點關注結直腸癌、胰腺癌、皮膚癌、肺癌、膀胱癌和腎癌等實體腫瘤的疫苗研發。未來會擴展到其他癌種。

　　Elliot Pfebv（右三）和醫護人員。圖源/UHB

　　為癌症患者量身定製疫苗

　　2023年8月，51歲的Steve Young切除了頭頂的一個腫包。這個包長了十年，最終被確診為Ⅱ期黑色素瘤。

　　完全手術切除是標準治療方案。但術後，約1/3的Ⅱb期患者和1/2的Ⅱc期者會在診斷後5年內復發。“我的父親在57歲那年死於肺氣腫，我可能會走得比他早。”Steve Young接受採訪稱。

　　Steve Young通過CVLP項目，匹配到倫敦大學學院醫院的一項Ⅲ期臨牀研究。按照設計，他需每3周注射1劑次（1mg）治療性癌症疫苗mRNA-4157（V940），最多接種9次。同時，每3周注射1次PD-1抑制劑帕博利珠單抗，每次劑量200mg，最多注射18次。

　　該款癌症疫苗可謂“量身定製”。研究團隊先要分析Steve Young血液等樣本中的基因信息，瞭解在腫瘤進展過程中，細胞發生基因突變、出現哪些特異性蛋白片段。這被稱為“新抗原”，正常細胞裏面沒有。

　　換句話説，人體免疫系統可以通過新抗原，精準區分癌細胞和正常細胞。瞄準、射殺新抗原，也就是殺傷癌細胞。

　　研究團隊就是這個思路。他們根據Steve Young的基因突變特徵，選出最可能引發免疫反應的新抗原基因序列，製成mRNA疫苗。接種後，疫苗能訓練人體免疫系統識別、攻擊特定新抗原。前期研究顯示，mRNA-4157（V940）能識別的新抗原達34種。

　　Steve Young在接種mRNA-4157（V940）癌症疫苗。圖源/BBC

　　根據NHS公告，除倫敦大學學院醫院，英格蘭地區已有30家醫療機構參與到CVLP項目。未來幾個月會有更多醫療機構加入。

　　各機構的研究在病種、進展速度等方面有所不同，但基於新抗原的疫苗設計策略大同小異。

　　比如，倫敦國王學院正在進行晚期黑色素瘤、肺癌等治療性疫苗的安全性和有效性研究。伯明翰伊麗莎白女王醫院、克拉特布里奇癌症中心等Ⅱ期研究針對結直腸癌。上述醫院採用的疫苗都以mRNA技術作為載體。

　　“令人驚豔的數據”

　　英國癌症研究基金會研究與創新部執行總監Iain Foulkes表示，個性化、治療性疫苗接種將成為抗癌鬥爭的“遊戲規則改變者”。

　　多個癌症疫苗已經展現出巨大潛力和優勢。

　　Elliot Pfebv接種的腸癌疫苗是BNT122（RO7198457），能識別至多20個新抗原。該疫苗還能用於胰腺癌治療，此前研究取得不俗成績。

　　2023年5月《自然》發表Ⅰ期臨牀數據稱，胰腺癌切除術後聯合運用BNT122、PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和化療，50%的患者能觀察到療效。還有1位患者在接種第二劑疫苗後，肝轉移病灶消失了。這或説明，該疫苗有潛力應用於晚期癌症治療。

　　《紐約時報》對此發表評論稱：“這是針對個體腫瘤患者量身定製疫苗中的里程碑式數據。”

　　在日前召開的2024年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上，美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Vinod Balachandran教授報告BNT122最新進展，稱聯合治療後的3年內，部分胰腺癌患者的T細胞被持續激活，由疫苗誘導的免疫反應與癌症復發風險降低相關。

　　針對mRNA-4157（V940）聯合PD-1抑制劑的Ⅲ期研究，計劃在全球招募約1100人。Steve Young入組後告訴媒體，“這（接種疫苗）可能是我戰勝癌症的最好機會。”

　　2024年ASCO公佈其最新數據顯示，聯合治療能將高風險的晚期黑色素瘤術後患者3年死亡率或複發率降低近49%。此外，疫苗與PD-1抑制劑聯用後的2.5年無復發生存率為74.8%，而單用PD-1抑制劑的同期生存率為55.6%。

　　根據美國FDA相關文件，除mRNA疫苗外，腫瘤疫苗按抗原類型，還包括多肽疫苗、全細胞疫苗、重組病毒疫苗等。不同給藥途徑可能造成療效差異。

　　除了基於新抗原的“定製”款，也有瞄準癌症患者普遍共有的變異位點起作用的批量生產疫苗。同樣被納入CVLP項目的ELI-002 2P就是這樣的疫苗。它能教育機體免疫系統，追蹤並摧毀攜帶KRAS G12R和KRAS G12D突變的癌細胞。這類突變屬於已知的、非個體化的“腫瘤相關抗原（TAA）”，也就是“通用型抗原”。

　　2024年1月，《自然-醫學》發表Ⅰ期臨牀試驗顯示，對於KRAS突變的結直腸癌和胰腺癌，ELI-002 2P能訓練T細胞識別KRAS突變，從而識別、清除癌細胞，降低復發幾率。

　　2023年發佈的《肺癌疫苗研究進展》指出，個體化的新抗原似乎是理想條件下的最優解，“新抗原具有強大的免疫效應，而且新抗原又是腫瘤細胞生長發育的必需，基本不存在免疫逃逸的可能，尋找合適的新抗原並將其以一定的方式組成免疫複合物等，是解決腫瘤疫苗治療難題的重中之重。”

　　中國也在迅速跟進

　　“腫瘤疫苗很有可能會繼PD-1之後，成為腫瘤治療領域又一個明星賽道。”腫瘤疫苗領域的生物科技公司中生康元創始人程旭東博士曾如是告訴“醫學界”。（點擊標題查看《胰腺癌治療性疫苗新突破！腫瘤領域又一個新賽道？》 ）

　　我國在這一領域屢屢收穫捷報。

　　今年3月，中國科學院與北京大學研究人員聯合發文稱，開發出一款新的mRNA癌症疫苗，能使用脂質納米顆粒（LNP）傳遞全反式維甲酸（ATRA）和mRNA，從而刺激腸道中的黏膜免疫反應。這為結直腸癌治療提供了一種有前景的方法。

　　同月，經國家藥監局藥品審評中心默示許可，國內首款個性化mRNA腫瘤疫苗獲批晚期實體瘤等臨牀試驗。

　　程旭東告訴“醫學界”，近年來新抗原腫瘤疫苗的跨越式發展，主要得益於腫瘤基因組學、腫瘤免疫學等學科飛速進步，讓新抗原的選擇更精準、定量。另一方面，工業化生產體系、基因測序技術以及遞送技術體系，支持新一代治療性疫苗臨牀轉化的深度發展。

　　然而，癌症疫苗從臨牀試驗到臨牀使用仍有一系列挑戰。

　　比如，mRNA進入人體後，可能會被人體免疫系統識別為外來物質，從而激發針對它們的免疫反應。這可能導致mRNA還沒來得及發揮作用，就被免疫系統銷燬了。解決mRNA及其載體激發的免疫原性，是mRNA癌症疫苗和療法開發需要解決的難題之一。

　　《柳葉刀-腫瘤學》則發文指出，癌細胞突變快速且不可預測，這會增加識別最有效新抗原的難度。而且，針對新抗原的個性化疫苗需要分析、結合患者獨特的癌症特徵，進行定製。這個過程既耗時又昂貴，與個體化醫療相關的監管難題也非常複雜。

　　“連續突破和積極的試驗結果讓癌症疫苗的前景越來越光明。如果試驗成功，這能幫助成千上萬，甚至數百萬人。大家能免於遭遇我所經歷的一切。”Elliot Pfebv談及自己加入CVLP項目的初心時説。

　　參考文獻：

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　　3.‘Ground-breaking’ cancer vaccine trial announced. BBC

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