艾滋病預防的關鍵一躍_風聞

上世紀80年代，一種不知名的病毒在美國傳播開來。被這種病毒感染的患者，免疫系統潰不成軍，出現各種機會性感染，最後死亡。

罪惡之源的發現是在1983年，來自美國、法國的兩位學者分別獨立分離出艾滋病的病原體HIV。

這種邪惡的病毒會進攻人體免疫系統的總指揮官CD4免疫細胞。只是俘虜還不夠，HIV還會利用CD4細胞做自己的老巢，繁衍出無數病毒。

最終導致能夠發揮作用的CD4越來越少，免疫系統逐漸崩潰，各種常見細菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念球菌感染，往往一場小感冒也能導致艾滋病人因免疫系統缺陷而致死。

雖然醫學界對於HIV已經有足夠的認識，但目前關於HIV的防治仍具有較大挑戰：疫苗一直沒能面世，藥物仍不能治癒HIV。

當然，這並不意味着，醫學界沒有在努力。日前，吉利德抗病毒藥物lenacapavir開展的PURPOSE 1試驗最新數據，給預防帶來了新的曙光：

該臨牀結果顯示，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現了0感染。

這意味着，lenacapavir有望成為預防最持久的藥物，憑藉依從性優勢能夠給HIV預防帶來重大改變。

雖然PURPOSE1的試驗結果是偶然還是必然，還有待吉利德跟蹤更多研究去論證，但是這並不妨礙我們見證，HIV防治持續向前。

/ 01 / 有限手段的挑戰

30多年來，口服抗逆轉錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性直，接扭轉了艾滋病毒流行最初的悲慘進程。

就目前而言，不管是暴露前的“預防”，還是暴露後的“阻斷”，都有了明確的指南。

例如，對於HIV陰性個體，推薦的暴露後預防方案，包括在HIV暴露後72小時內聯合使用兩種或三種抗逆轉錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。

不過，依從性是暴露後預防的極大挑戰。一項薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露後預防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。

也就是説，雖然大部分個體在暴露後會想到阻斷療法，但真正堅持到療程結束的個體不到6成。

這樣的情況下，在暴露前持續用藥，更是不大現實。這無疑給艾滋病的防治工作帶來了挑戰。

而之所以存在這一問題，核心在於治療方案需要每日用藥，一方面繁瑣會造成忘記用藥，導致阻斷中止；另一方面則是因為頻繁給藥帶來的副作用問題導致停藥。

綜合因素導致，市場對於更長效的HIV藥物有着極為迫切的需求。對此，藥企也展開了持續的攻堅，艾滋病治療藥物進入了按月給藥的頻次。

例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva，能夠做到每兩個月給藥一次。作為全球首個艾滋長效注射療法，Cabenuva的推出也受到了市場的關注。

2023年第四季度，Cabenuva 銷售額為2.23億英鎊，同比增長 73%。基於藥物銷售的強勁表現，葛蘭素史克在去年9月份，將其到2026年的HIV銷售預測從之前的64億英鎊上調至70億英鎊。

如今，吉利德的闖入可能改變葛蘭素史克的預期。

/ 02 / 潛在的顛覆者

為了提高患者的依從性，吉利德開發了靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。

對於小分子藥物來説，如果沒有顯著的化學修飾，如高度親脂性前藥，就很難實現長效給藥。lenacapavir的分子結構方面也令人驚歎，分子量為968.28，含有10個氟原子，結構比較複雜。

這種改造，已經解決了開發長效HIV療法的一大難點，避免藥物被肝臟清除。也就是説，lenacapavir擁有很長的半衰期，口服給藥後的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥後為8至12周。

在2/3期臨牀試驗CAPELLA中，對於對多種抗病毒藥物產生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周後，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是説，達到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

2022年8月，lenacapavir在歐盟首次獲批，可用於與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用於患有多重耐藥HIV感染的成人患者；2023年9月獲得FDA批准上市。

在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣佈了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨牀試驗最新結果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。

因此，研究者認為這一組合具有成為首款每週一次治療HIV口服組合療法的潛力。

而日前PURPOSE1試驗最新數據的公佈，則預示着lenacapavir具有改變“預防指南”的潛力。

PURPOSE 1試驗，在南非和烏干達招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對照組為每日口服PrEP藥物Descovy或Truvada。

最終結果顯示，在lenacapavir組的2000多名女性中，在試驗期間沒有發生感染，而Descovy組的發病率為每100人年2.02例，Truvada組為1.69例。

也就是説，每年2針的情況下，lenacapavir能夠實現艾滋病0感染，這也是其受到市場關注的原因。

當然，上述PURPOSE 1的臨牀結果是不是絕對靠譜，還需要吉利德繼續證明。FDA批准之前，吉利德還需要復現此次的3期結果，因為吉利德此前沒有進行中期研究，仍存在不確定性。

對此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2試驗數據的讀出做進一步驗證。PURPOSE 2試驗主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男性行為者、跨性別男性和女性中評估PrEP的長效藥物。

該研究的結果預計將2024年底或2025年初公佈。吉利德的計劃是將兩項關鍵試驗的數據結合起來，以尋求FDA的批准。

屆時，lenacapavir是否能夠繼續其100%的預防效果，也將最終揭曉。

/ 03 / 能否成為關鍵一躍？

如果lenacapavir能夠繼續證明自己，無疑將成為艾滋病預防的關鍵一躍。

在預防領域，市場最開始期待的是疫苗。

1984年，時任美國衞生部長瑪格理特·海克勒在一場新聞發佈會上宣佈，HIV是導致艾滋病的元兇，並樂觀預測疫苗在兩年內就能面世。

然而，在此後近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學家嘗試了多種路線，以及不同路線結合的“聯合疫苗”，幾千億的研發費用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

沒辦法，HIV太過原始、簡單，以至於它有近乎無限的變異可能，這也導致了疫苗入局者需要面對重重挑戰。

去年1月份，在大型3期臨牀失利之後，強生徹底停止了其傳染病研發部門的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場，入局HIV疫苗研發領域一定要慎重。

而抗病毒藥物雖然能夠起到預防的效果，但正如上文所説，依從性是極大的挑戰。在依從性問題難以解決的前提下，艾滋病的預防仍會存在較大的盲區。

而如今，lenacapavir在1年2針的前提下，極大提高患者依從性的同時，還實現100%的預防效果，這無疑使其能夠實現疫苗功能的部分替代。雖然小分子藥物無可避免會出現耐藥性問題，但其仍然提供了一個新選擇。

事實上，市場已經對lenacapavir充滿了期待。海外分析師認為，如果PURPOSE 2臨牀成功，lenacapavir在HIV預防和治療方面的全球峯值銷售額將達到30億美元—40億美元。而隨着最新臨牀數據公佈之後，吉利德股價也是應聲大漲8.46%。

顯然，儘管在ADC等領域接連受挫，但吉利德在抗病毒感染領域的積累，仍不可小覷。

如果lenacapavir能夠兑現預期，無疑也會激勵更多的選手加入HIV防治的攻堅，持續推動防治手段的迭代，最終距離攻克HIV越來越近。