主動感染新冠後，他們登上《自然》_風聞

　　還有很多問題缺少“標準答案”。

　　**撰文 |**燕小六

　　有這麼一羣人，反覆暴露於新冠病毒，但從未被感染，或感染後始終沒有症狀。他們被稱為“新冠超級免疫者”。

　　為了揭開“新冠超級免疫者”之謎，倫敦大學學院醫學院等聯合團隊對數十名從未接種過新冠疫苗，且沒有感染過新冠的健康人進行研究。

　　研究結果於近日發表在《自然》上。其內容顯示，“超級免疫者”或具有先天的基因特質。這使他們擁有特殊的免疫反應，能快速清除新冠病毒、不讓其在體內增殖。

　　該研究是2021年2月啓動的全球首個“新冠病毒人體挑戰試驗（human challenge trials）”的一部分。相關挑戰試驗試圖解答3個問題：感染人體至少需要多少病毒量；人體免疫系統對病毒的初始反應如何；哪些人感染後會發病，哪些不會。

　　截至目前，很多問題仍未有統一的標準答案。

　　“天選****基因”

　　“過往研究專注於新冠發生、發展的片段或瞬間。我們研究了3種不同感染情況的演變過程，提供大量細節信息。”共同第一作者、倫敦大學學院醫學院的凱莉·沃洛克（Kaylee Worlock）論及研究特色時，如是告訴BMJ。

　　《自然》一文顯示，在嚴格的實驗室條件下，研究人員往數十名受試者的鼻腔裏，噴入一定劑量的新冠病毒原始株。其中16名受試者引起關注。根據感染情況，他們被分為3組：第一組有6人，主動感染後出現症狀，每日2次的病毒檢測均呈陽性，且陽性狀態持續超過兩天；第二組有3人，每日2次的病毒檢測僅有1次為陽性，持續不超過兩天，沒有症狀；第三組7人，沒有症狀、持續陰性。

　　在“主動感染”前28天以及感染後1年內，研究人員不斷採集受試者的鼻腔和血液樣本，利用單細胞RNA測序技術進行分析。累計收集各類樣本超60萬份。

　　最終分析顯示，第二組“短陽”和第三組“全陰”患者擁有“先天”的免疫優勢。包括在感染早期，其黏膜相關恆定T（MAIT）細胞會被快速激活，單核細胞顯著減少。這是兩個重要的生物標誌物，説明人體接觸到新冠病毒後能立即出現免疫反應。

　　《自然》一文還指出，一種名為HLA-DQA2的基因扮演着重要角色。該基因屬於人類白細胞抗原（HLA）家族，負責編碼細胞表面蛋白質，幫助免疫系統識別入侵者。

　　最神奇的是，HLA-DQA2似乎具有“聯想功能”。即使從未接觸過新冠病毒，但它也能識別新冠和引起季節性感冒的冠狀病毒的相似點，一發現就會發起閃電攻擊。

　　研究稱，HLA-DQA2活性越高，機體的免疫防禦能力越強。“即使感染，病毒也能被快速清除，且症狀輕微或沒有。”BMJ關注到前述研究，對此進行報道稱。

　　謎團套着謎團

　　在參與人類免疫反應的眾多基因中，HLA變異與病毒感染的關聯性最強。或是因此，在新冠感染的相關課題中，HLA一直備受關注，也成果頻出。

　　2023年7月，《自然》發表美國加州大學舊金山分校等研究，證實無症狀感染的秘密，或在於人類白細胞抗原突變“HLA-B*15:01”。

　　攜帶這一突變者就像擁有了“預存免疫力”。其免疫系統可以識別新冠病毒和季節性冠狀病毒相似的遺傳序列，從而清除新冠病毒。總體而言，在感染後無症狀的人羣中，約20%攜帶HLA-B*15:01；而在報告有症狀的感染者中，這一比例為9%。

　　此外，相關基因型具有很強的累加效應。攜帶兩個HLA-B*15:01拷貝的個體更可能保持無症狀感染狀態，幾率是攜帶其他基因型個體的8倍以上。

　　更早之前，英國紐卡斯爾大學曾發文稱，在新冠重症患者和無症狀感染者中，找到基因分型差異。“後者攜帶HLA-DRB1*04:01基因的比例，是其他人的3倍。”

　　但前述研究都具有侷限性。

　　在倫敦大學學院醫學院等人的研究中，侷限性包括使用的是原始毒株，和目前的主要流行株有出入；未必能代表真實世界的細胞反應；以及，“考慮到新冠感染和疫苗接種現狀，未來基本不可能復刻本研究數據了。”

　　而美國加州大學舊金山分校、英國紐卡斯爾大學等研究都出現樣本僅代表部分歐美人種，人羣代表性偏弱。

　　但BMJ在報道倫敦大學學院醫學院研究時指出，這為了解免疫機制提供新見解，也為開發更有效的疫苗和治療方法指出新方向。相關研究思路還可以擴展到其他領域。

　　值得注意的是，通過“人體挑戰試驗”尋求預防和診療方法的思路，古已有之。

　　這也稱為受控人類感染試驗模型（controlled human infection modelling），是指讓人類志願者故意感染病毒、寄生蟲、細菌或真菌等致病菌株，用於研究特定傳染源的發病機制、傳播和病程，並測試候選預防或治療藥物的效果。

　　除倫敦大學學院醫學院外，英國牛津大學、帝國理工學院等也參與到“新冠病毒人體挑戰試驗”中。包括刻意讓感染過新冠病毒的受試者再次接觸病毒，以觀察免疫反應，以及會否二次感染。

　　研究人員稱，基於此，醫學界或能開發出更好的疫苗和療法，並瞭解人感染新冠病毒後能否得到保護，保護力會持續多久。

　　但根據牛津大學學校官網信息，因為需要有效隔離和觀察，直到2023年5月，相關研究仍處在人員招募和持續推進中。

　　《中華流行病學雜誌》2021年發表北京大學公共衞生學院韓冰峯、黃寧華等署名的文章《疫苗人體挑戰試驗的發展與展望》指出，從20世紀40年代開始，美國、英國等多次開展藥物或疫苗的人體挑戰試驗，倫理評估和試驗流程較為完善。中國還從未進行過類似的試驗，在《藥品管理法》和《疫苗管理法》中還沒有可開展人體挑戰臨牀試驗的法條規定，國家藥品監督管理部門也未頒佈明確可行的人體挑戰試驗倫理審查規範。

　　文章認為，中國有必要全面瞭解和評估疫苗人體挑戰試驗及應用。

　　參考文獻：

　　1.Lindeboom RGH, et al. Human SARS-CoV-2 challenge resolves local and systemic response dynamics. Nature. doi:10.1038/s41586-024-07575-x.

　　2.Covid-19: Study sheds light on how some people avoid the disease. BMJ. 2024;385:q1382. doi.org/10.1136/bmj.q1382

　　3.Bordon, Y. Asymptomatic SARS-CoV-2 linked to HLA-B*15:01. Nat Rev Immunol 23, 543 (2023). doi.org/10.1038/s41577-023-00925-2

　　4.David J. Langton, et al. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA. doi.org/10.1111/tan.14284