Cell | 發現造血幹細胞線粒體功能的關鍵調節因子_風聞

線粒體是造血幹細胞(HSC)穩態的關鍵調節因子。

2024年7月1日，重慶醫科大學基礎醫學院的侯宇教授團隊聯合陸軍軍醫大學軍事預防醫學院王軍平教授以及重慶醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤科竇穎教授團隊在Cell Stem Cell 在線發表題為“Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening”的研究論文，該研究發現轉錄因子Nynrin是通過調節線粒體功能來維持HSC的關鍵調節因子。在穩態和應激條件下，Nynrin均在HSCs中高表達。敲除Nynrin減少HSC頻率、休眠和自我更新，線粒體功能障礙增加，表現為mPTP開放異常、線粒體腫脹和ROS水平升高。這些變化降低了HSC的輻射耐受性，促進了壞死樣表型。

HSCs中Nynrin的過表達降低了輻照(IR)誘導的致死率。Nynrin的缺失激活Ppif，導致親環蛋白D (CypD)的過度表達和進一步的線粒體功能障礙。Ppif單倍不足或CypD藥理學抑制等策略可顯著減輕這些影響，恢復Nynrin缺陷小鼠的HSC功能。本研究確定了Nynrin是造血幹細胞線粒體功能的關鍵調節因子，強調了在癌症治療期間保持幹細胞活力的潛在治療靶點。

傳統盆腔放射治療是晚期宮頸癌和直腸癌的重要治療方式。然而，它無意中包含了造血幹細胞(HSCs)豐富的區域，如髖部、骶骨、股骨近端和下腰椎。照射這些富含造血幹細胞的區域通常會導致明顯的血液學毒性。它具有中斷治療連續性和對患者預後產生負面影響的重大風險。雖然RT誘導的毒性的臨牀表現，如全血細胞減少症和骨髓(BM)衰竭，已經有很好的文獻記載，但CD34+ HSC的比例顯著下降，嚴重影響HSC的穩態。儘管有許多關於這些影響的報道，但RT損傷HSCs的潛在機制需要進一步研究。揭示這些機制對於開發保護HSC活力和功能的干預措施至關重要。造血幹細胞是維持終身造血的關鍵，在穩態條件下表現出顯著的多功能性，並對血液學應激作出反應。造血幹細胞通常存在於骨髓的低氧微環境中，主要保持靜止狀態，很少進入細胞週期以保持幹細胞池的完整性。這種靜止狀態對於防止幹細胞儲備過早耗盡至關重要。然而，在血液學應激條件下，造血幹細胞被迫退出這種休眠狀態，啓動活躍的細胞分裂來補充和穩定造血系統。造血幹細胞的靜息維持和細胞週期進入的調控是由造血幹細胞內的各種細胞器複雜地控制的。線粒體在決定造血幹細胞的命運方面起着多方面的作用。線粒體膜電位(MMP)的變化是自我更新或分化決策的關鍵。傳統上，研究報道造血幹細胞具有低MMP和低線粒體質量。然而，越來越多的證據表明，在存在外源外排泵抑制劑的情況下，造血幹細胞比正常骨髓人羣表現出更高的線粒體質量和MMP。此外，質量和電位的升高與幹細胞功能的增強有關。

文章模式圖（圖源自Cell Stem Cell ）MMP在衰老的HSC中較低，這與HSC功能下降、整體轉錄率下降和細胞內活性氧(ROS)水平升高有關。來自老年小鼠的HSCs對於MMP是異質的，來自老年小鼠的MMPhigh HSCs具有年輕樣的轉錄和功能特徵，並且年齡相關基因在MMPlow HSCs中幾乎完全上調。刺激IGF1可以恢復衰老HSC中減少的MMP和線粒體活性，使衰老HSC表型恢復活力。這些發現表明MMP水平與造血幹細胞的功能能力密切相關。在造血幹細胞中保留低ROS水平對於維持靜止和防止細胞過早分化至關重要。遺傳學研究表明，刪除關鍵的調控基因，如Lkb1、Bid和Mortalin，會導致ROS升高，隨後失去HSC的靜止，以及向氧化磷酸化(OXPHOS)的代謝轉變。這種代謝改變與HSC池減少密切相關，強調了調節ROS以維持HSC完整性和壽命的必要性。新出現的證據表明，線粒體通透性過渡孔(mPTP)是ROS從線粒體轉運到細胞質的通道，從而影響造血幹細胞的命運。mPTP打開的頻率和持續時間與ROS產生增加、電子泄漏和MMP減少相關，共同促進細胞凋亡。值得注意的是，mPTP的關鍵成分親環蛋白D的過度表達可誘導線粒體腫脹並導致自發細胞壞死。相反，抑制mPTP活性已被證明可以減輕TAR DNA結合蛋白43 (TDP-43)誘導的線粒體DNA (mtDNA)釋放，這是激活環鳥苷單磷酸(GMP) -腺苷單磷酸(AMP)合成酶(cGAS) -干擾素基因刺激因子(STING)途徑的必要步驟，並防止神經元死亡。Mantel等強調了mPTP在HSC維持中的重要意義，表明其抑制可以防止額外生理性氧休克/應激(EPHOSS)，從而提高HSC採集效率和移植效果。此外，在輻照脅迫下，造血幹細胞表現出MMP的顯著降低和mPTP活性的增加。這些應激反應強調了mPTP在脅迫下細胞命運決定中的作用。然而，這一過程的潛在機制仍有待充分闡明。本研究強調了Nynrin基因在介導mPTP打開、MMP調控和ROS控制中是一個關鍵的調控因子。Nynrin的表達對輻照有明顯的反應，提示其在應激反應中起作用。通過生成Nynrin-EGFP、條件敲除(CKO)和敲入小鼠模型，該研究已經確定了Nynrin在血液系統中的關鍵功能。該研究結果表明，Nynrin是HSC功能的關鍵調節因子，主要抑制mPTP開放，這對於維持HSC抵抗輻射誘導的細胞損傷和恢復能力至關重要。參考消息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.06.007