壽命延長5.9%？抗衰界的“神藥家族”後繼有人了？_風聞

如果要評選一個抗衰界的“神藥家族”，那由二甲雙胍、卡格列淨、阿卡波糖組成的抗糖藥家族一定是其中最為顯赫的一支，它們近年來陸續被發現具備抗衰延壽作用 [1-3]，有道是“一門三神藥”，一時風光無二。

近日，重慶醫科大學附屬第二醫院劉東方教授研究團隊的發現 [4]讓這一輝煌家族迎來了第四位成員的誕生：常見抗糖藥恩格列淨，同樣也被證實能夠有效延長壽命！

二甲雙胍的忠實粉絲、知名抗衰臨牀實驗TAME計劃的發起人Nir Barzilai教授，曾經對幾類抗衰老藥物進行綜合評估。他發現，有一類藥物在大規模臨牀試驗中比其他抗衰老藥物的抗衰成功率更佳 [5]，那就是鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，它的成員就包含今天的主角恩格列淨和它的前輩卡格列淨。

SGLT2抑制劑是一類新型的口服抗糖尿病藥物，主要通過抑制近端腎小管的SGLT2受體來減少葡萄糖重吸收，從而促進機體將葡萄糖排出。

圖注：在沒有抑制的情況下，鈉離子-葡萄糖複合物會在經過SGLT2通道時分解為鈉離子和葡萄糖，葡萄糖則會在GLUT2轉運蛋白的幫助下回到血液中，導致血糖含量升高，圖源網絡公開

研究結果也顯示，SGLT2抑制劑能夠激活AMPK通路、抑制mTOR通路，效果甚至與熱量限制相似 [6]。

這就讓科學家們不由得開始猜想：恩格列淨既然也是SGLT2抑制劑家族的一員，那是不是也有同樣的抗衰延壽效果呢？

抱着對恩格列淨延壽前景的期待，劉東方教授和他的研究團隊開始了他們的實驗。

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本次實驗將100只13月大的自然衰老小鼠分為了兩組，一組接受恩格列淨餵養，另一組則作為對照組。

實驗結果顯示，除了體重顯著減輕外，恩格列淨餵養組小鼠的壽命也得到了顯著延長。對照組的小鼠最早在第53.9周就已經死亡，而餵養組要等到足足四周之後才出現第一隻死亡小鼠。

從中位壽命來看，對照組的小鼠中位壽命是98.57周，而餵養組小鼠的壽命則提高了104.4，恩格列淨讓它們的中位壽命提高了5.9%，雖然相比前輩卡格列淨的14%而言略顯不足，但也是一個喜人的結果了。

圖注：服用恩格列淨組（紫線）的小鼠存活率要明顯高於對照組（綠線）

有趣的是，研究團隊還發現小鼠在服用恩格列淨之後白髮也變得更少了，脱髮也顯著減少，對於某些面臨“禿頭危機”的朋友來説，這倒是一份好消息。

圖注：可以明顯看到，服用恩格列淨組（右）小數的毛髮比對照組（左）小鼠要烏黑鋥亮多了

不僅如此，恩格列淨對小鼠們的影響堪稱全方位，實驗結果表明，這些足可以稱得上是“老人家”的小鼠們維持平衡的能力、運動能力和學習記憶能力同樣得到了顯著的改善：在對照組小鼠還在水迷宮裏亂遊時，服用恩格列淨的小鼠早就已經找到了安全平台。

圖注：對照組小鼠（左）還在水裏亂竄時，服用恩格列淨組的小鼠早早就找到了目的地，因此其運動軌跡也比對照組小鼠要清楚得多，目標性很強

研究團隊還發現，恩格列淨對小鼠的腸道菌羣甚至也起到了有益影響，其豐富度和多樣性在服用之後也顯著增加了，而更具體的菌種分析更是發現，多種有益於改善腸道環境的有益菌數量也同時增加，這對腸道健康和整體代謝健康而言無疑又是一個好消息。

圖注：相比對照組（左），服用恩格列淨組小鼠腸道內的菌羣豐富度顯著提升

至此，恩格列淨似乎已經正式封神。

“萬一它和那些抗衰神藥一樣傷肝咋辦？”這時有疑問發出。

研究團隊用事實粉碎了這一質疑，多項指標均顯示，在服用恩格列淨後，這些老年小鼠的肝臟不僅沒有出現損傷，而且其中的炎症和纖維化現象也得到了顯著改善，這説明恩格列淨還具備相當強大的肝臟抗衰效果，實足是給我們打上了一劑強心針。

圖注：對照組小鼠（綠）體內各類促炎因子的水平均明顯高於服用恩格列淨組小鼠（紫）

那恩格列淨到底是如何發揮它神奇而強大的抗衰延壽作用的呢，是不是走得和前輩卡格列淨一樣的老路呢？

抱着這樣的考慮，劉東方教授的研究團隊繼續開展了他們的實驗。

由於恩格列淨的抗衰作用在肝臟中表現得最為清晰，因此接下來的實驗也都選擇肝臟作為了場地。

一方面，數據表明服用恩格列淨組的小鼠肝臟內的TNF-α、IL- 6等經典促炎因子水平都明顯降低，表明其內的炎症確實得到了有效抑制，諸多炎症相關信號通路中主要蛋白的表達都被顯著抑制，像什麼NF-κB、HIF1α、AP-1 和 P38MAPK，統統被拿下。

另一方面，研究團隊還發現了恩格列淨對小鼠肝臟中PI3K-AKT通路的影響。

PI3K-AKT通路是一種經典的細胞內信號通路，主要和細胞的增殖、存活、代謝和生長有關。分析表明，在恩格列淨影響之下，小鼠肝臟內這一通路相關的蛋白表達顯著上調，通路顯著激活，細胞自然也就有了一番“返老還童”之態。

圖注：PI3K-AKT通路相關蛋白的表達在服用恩格列淨組小鼠（紫）體內均明顯提高

同時，恩格列淨也對AMPK通路和SIRT1通路這兩大知名的“長壽通路”也有着顯著的激活作用，數據表明服用恩格列淨組小鼠體內的相關蛋白表達均顯著上調。

至此，一條康莊大道算是正是鋪成，從恩格列淨到長壽，一目瞭然。

圖注：本次研究的思路示意圖

時光派點評

雖然在見慣了大風大浪的老讀者們看來，恩格列淨的抗衰作用或許不值一提：區區5.9%，和卡格列淨的14%簡直沒法比，更不用説恩格列淨和卡格列淨一樣存在着導致截肢的風險。

但在派派看來，恩格列淨抗衰延壽作用的發現，其啓示意義其實要比實際意義更大：STLG2組已經連續有兩位成員被發現有此能力，那是否意味着這一家族是傳説中著名的“天選之族”，他的其他成員是否也會具備同樣的作用呢？如果果真有，那它們到底有着怎樣的“基因優勢”呢？這都是值得後續科學家們繼續探索的問題。

此外比較遺憾的是，在本次試驗中，劉東方教授研究團隊只選擇了雄性的老年小鼠作為研究對象，恩格列淨是否會像二甲雙胍、卡格列淨一樣存在明顯的性別差異，我們不得而知：如果它和卡格列淨一樣對男性“優待”，那又是和什麼“基因優勢”有關呢？

一切種種，盡待後人挖掘了。

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參考文獻

[1] Luo, S., et al., Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. The Lancet Healthy Longevity, 2023. 4(7): p. e337-e344.

[2] Bitto, A., et al., Acarbose suppresses symptoms of mitochondrial disease in a mouse model of Leigh syndrome. Nature Metabolism, 2023. 5(6): p. 955-967.

[3] Katsuumi, G., et al., SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging. Nature Aging, 2024: p. 1-13.

[4] Long, J., et al., Empagliflozin rescues lifespan and liver senescence in naturally aged mice. GeroScience, 2024: p. 1-18.

[5] Kulkarni, A.S., et al., Geroscience‐guided repurposing of FDA‐approved drugs to target aging: A proposed process and prioritization. Aging Cell, 2022. 21(4): p. e13596.

[6] La Grotta, R., et al., Repurposing SGLT-2 inhibitors to target aging: available evidence and molecular mechanisms. International Journal of Molecular Sciences, 2022. 23(20): p. 12325.

[7] Claggett, B., et al., Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease: Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation, 2018. 138(15): p. 1599-1601.

[8] Zinman, B., et al., Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. New england journal of medicine, 2015. 373(22): p. 2117-2128.

[9] Giugliano, D., et al., SGLT-2 inhibitors and cardiorenal outcomes in patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of 11 CVOTs. Cardiovascular Diabetology, 2021. 20: p. 1-11.