精準打擊癌細胞，醫藥巨頭正在“核藥”賽道上狂奔_風聞
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撰文 | Elie Dolgin
翻譯 | 下雪
1896 年 1 月下旬的一個星期三上午，在芝加哥的一家小型燈泡工廠裏，一位名叫Rose Lee的中年女人成為了一項開創性醫療事業的開始。她將 X 射線管放置在左側乳房腫塊的上方，讓高能粒子束穿透惡性腫瘤，以此進行治療。
“於是，”她的主治醫生後來寫道，“沒有衝鋒號，沒有擂鼓聲，X 射線療法就這樣誕生了。”
從早期探索開始，放射療法至今已經走過了漫長的道路。鐳和其他放射性金屬的發現，為針對體內更深處的癌症病灶進行更大劑量的放射治療打開了大門。後來，質子療法的引入使精確引導粒子束照射腫瘤成為可能，這種方法減少了對周圍健康組織的損傷——這種精確度隨着醫學物理學、計算機技術和先進成像技術的發展得到了進一步提升。
但直到新千年，隨着靶向放射性藥物的出現（也稱“核藥”），這一領域才達到了分子級別的精度。這些藥劑就像專為獵殺癌症而設計的紅外製導導彈，通過血液循環將其“核彈頭”直接送達腫瘤部位。
目前，這種療法中只有少數幾款藥物在商業上得以應用，特別是治療前列腺癌、起源於胰腺和胃腸道激素分泌細胞的腫瘤。但隨着生物製藥行業的重頭開始大力投資這項技術，這一數字有望增長。
2024 年 6月 4日，阿斯利康公司完成了對下一代放射性藥物公司 Fusion Pharmaceuticals 的收購，交易金額高達 24 億美元，成為最新加入這一領域的重量級企業。此舉緊隨百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）和禮來（Eli Lilly）之後，兩家公司最近幾個月進行了類似的交易，涉及金額都超過10億美元；諾華（Novartis）也在早些時候收購了幾家放射性藥物創新公司，延續了其從 2018 年開始的連環收購計劃。根據 5月的消息，諾華公司計劃再斥資10億美元的前期預付款收購一家放射性藥物初創公司（譯者注：指Mariana Oncology公司）。
“這太不可思議了，突然之間，它就風靡全球了。”George Sgouros説，他是約翰斯·霍普金斯大學醫學院放射物理學家、Rapid 公司創始人。Rapid 公司是一家位於巴爾的摩的公司，為支持放射性藥物開發提供軟件和成像服務。他指出，對此興趣的激增反映出人們更深刻地認識到，放射性藥物提供了“一種從根本上不同的癌症治療方法”。
然而，以不同的方式治療癌症意味着要克服一系列獨特的挑戰，例如這些新療法藥物的製造和精準定時分配等——因為要在放射性衰變之前進行。要擴大治療範圍以治療更廣泛的癌症，還需要利用新型的腫瘤殺傷粒子，並找到更多合適的靶點。
“這裏有大潛力，”舊金山韋德布什證券（Wedbush Securities）負責放射性製藥領域的分析師David Nierengarten説。他也補充道，“還有很大的改進空間。”
原子技術的進步
幾十年來，放射性碘一直是市場上唯一的放射性藥物。一旦攝入這種碘，它就會被甲狀腺吸收，從而幫助消滅頸部腺體的癌細胞——這種治療技術誕生於 20 世紀 40 年代，至今仍在普遍使用。
但這種策略的靶向性並不適用於其他類型的腫瘤。
甲狀腺本能地從血液中吸收碘，這種礦物質以非放射性形式存在於許多食物中，是甲狀腺合成某些激素所必需的。
其他癌症對放射性元素的親和力則無法與之相比。因此，研究人員不得不設計能夠識別並鎖定腫瘤細胞產生的特定蛋白質的藥物，而不是控制自然生理途徑。然後，這些藥物被進一步設計為靶向載體，將放射性同位素——放射核能的不穩定原子——直接送達惡性腫瘤部位。
最早進入市場的此類藥物僅用於獲取體內組織的圖像。這些產品使用相對温和、壽命較短的同位素，可以在PET掃描中精確照亮腫瘤組織，幫助醫生更準確地繪製惡性細胞的位置並做出診斷。這一創新方法為配備更強效但也更致命的放射性療法鋪平了道路，這些藥物現在的目標不僅僅是為腫瘤細胞成像，而是消滅它們。
不過，這種策略要在常規癌症治療中證明自己還需要時間。
第一種將放射性同位素與細胞靶向分子相結合的上市療法，是一種商品名為 Quadramet 的藥物，於 1997 年獲得美國監管機構的批准。它被用於緩解癌症引起的骨痛，而非用於縮小腫瘤。很少有臨牀醫生願意開這種藥。
本世紀初，兩種治療淋巴瘤的新藥問世，這兩種藥物都帶有放射性粒子，旨在針對惡性血細胞上蛋白CD20（腫瘤標記物）。雖然這兩種藥物在臨牀試驗中效果極佳，絕大多數參與者的腫瘤都得以縮小，但它們在臨牀實踐中卻難以獲得廣泛認可。這兩種藥物都無法與同樣針對CD20的非放射性暢銷藥利妥昔單抗抗衡，結果它們最終停產。如今，這兩種藥物都無法為患者所用。
在這些商業挫折之後，人們對放射性藥物的興趣減弱，相關投資陷入停滯。“在那些日子裏，製藥公司手上拿着10英尺長杆都不願意碰放射性藥物，即使那根杆子是鉛做的。” 專注於放射性藥物的初創公司Convergent Therapeutics創始人兼首席科學家Neil H. Bander説，“他們對放射性藥物的概念深惡痛絕。”
但各大學仍在繼續努力，包括紐約威爾康奈爾醫學院，Neil H. Bander在這裏工作了 40 年，現在是該醫學院的名譽教授，他從 2000 年開始研究用放射性標記抗體藥物治療前列腺癌。
這些藥物被設計用來結合前列腺癌細胞表面的一種受體蛋白，即前列腺特異性膜抗原（PSMA）。一旦結合，它們就會被這些細胞內化，並將放射性物質直接輸送到腫瘤細胞的遺傳核心部分（Bander在2024年的Annual Review of Medicine上撰文討論了這種療法和其他基於PSMA的療法）。
核素的選擇
大約在同一時間，歐洲的臨牀醫生在開發針對另一個靶點的放射性標記藥物方面取得了進展，即生長抑素受體（somatostatin receptor）。這些蛋白存在於罕見的神經內分泌腫瘤中，它們能介導驅動腫瘤生長的激素信號。研究人員發現，含有放射性同位素的激素模擬分子能與這些受體結合，有效地縮小腫瘤。
臨牀醫師在同情用藥協議下進行了不同放射性荷載的試驗，這些協議允許重症患者接受實驗性治療。研究人員試驗了釔和銦等元素的不穩定同位素，後來主要集中在鑥的同位素上。這種稀土金屬對腎臟更為温和，並且半衰期更長，有利於製造生產和物流運輸，因此備受青睞。在德國巴特貝爾卡的一家診所中，十年間一千多名患者得到治療，與典型的傳統治療方法相比，他們的生存率有所提高。
與此同時，幾家初出茅廬的製藥公司開始為更廣泛的認可建立監管基礎。一家名為Advanced Accelerator Applications（AAA）的法國公司主導的一項鑥元素標記藥物通過了隨機試驗，並於2017年報告稱，與現有標準療法相比，這種療法明顯減緩了腸道腫瘤的進展。這款以 Lutathera 為商品名的藥物很快獲得了歐洲和美國監管機構的批准。
這時，諾華公司注意到了這一點。這家瑞士製藥巨頭過去涉足過放射性藥物領域，而現在他們要開足馬力。Lutathera 在歐洲獲得批准後幾周內，諾華就迅速達成了收購 AAA 近40億美元的交易。一年後，它又以超過20 億美元的價格收購了印第安納州一家名為 Endocyte 的小公司。
Bander説：“就像有人按下了開關。”業界對放射性藥物的興趣重燃，並直接進入了快車道。
收購Endocyte 公司後，諾華推出了一款PSMA 靶向藥物，它將真正改變遊戲規則——對於某些難以治療的晚期前列腺癌患者和諾華公司來説都是如此。
在一項隨機臨牀試驗中，在標準治療的基礎上增加這種藥物，疾病進展（disease progression）前的平均時間延長了一倍多——從不到四個月延長到八個月以上，受試者的壽命也延長了幾個月。
值得注意的是，儘管Lutathera 展示出了出色的臨牀效果，但神經內分泌腫瘤非常罕見，這種稀缺性意味着 Lutathera 可能永遠無法達到令人垂涎的年銷售額10億美元的門檻，這類藥物在業界被稱為“重磅炸彈”（blockbuster）。相比之下，PSMA 靶向前列腺藥物於 2022 年獲批上市，其品牌名稱為 Pluvicto，用於治療一種非常常見的疾病——大約七分之一的男性會在有生之年被診斷出患有這種疾病。因此，在上市不到兩年的時間裏，它的銷售額只差 2000 萬美元就能達到“重磅炸彈”的水平。
“β版本”
Pluvicto和Lutathera都是圍繞小型蛋白質序列——肽——所構建的。這些肽能與癌細胞上的靶受體特異性結合——前列腺癌的受體是 PSMA，Lutathera 的受體是生長抑素受體，並通過不穩定鑥同位素的衰變釋放輻射。
這些藥物通過注射進血液，在全身循環，直到牢牢附着在遇到的腫瘤細胞表面。在這些靶點上固定之後，鑥同位素會釋放出兩種有助於治療癌症的輻射。主要的輻射是β粒子，即高能電子，它們能夠穿透腫瘤和周圍細胞，將DNA撕裂並造成損傷，最終引發細胞死亡。
這一過程中還會同時產生少量的伽馬射線，這些射線不會造成太多的組織損傷，但可以讓醫療人員實時追蹤藥物在體內的分佈情況，從而監測治療進展並相應地調整策略。加州大學舊金山分校的核醫學專家Thomas Hope表示：“實際上你可以想象藥劑的去向，瞭解更多的信息。”Hope曾為RayzeBio（在今年早些時候被BMS收購前）以及其他未在本文中提到的放射性藥物製造商提供諮詢服務。
目前正在臨牀試驗中的許多其他療法也使用放射性鑥和其他β放射性同位素。但當前的研究工作和大量行業投資正逐漸轉向α放射性同位素的藥物。
與β粒子相比，α粒子更大且能量更高。這一特性使得它們能同時破壞雙螺旋鏈，摧毀DNA，造成局部細胞的毀滅。加拿大Fusion Pharmaceuticals公司的創始人兼首席執行官John Valliant説：“這基本上就像一顆炸彈在細胞內部爆炸。”
α粒子的另一個關鍵優勢是其有限的穿透距離。它們通常只能穿透大約50到100微米——大致相當於一根人類頭髮的粗細。這與β粒子形成鮮明對比，後者在能量耗盡前可以穿透幾毫米的組織。因此，採用α粒子的療法可以實現高度局部的效果：它們會破壞腫瘤組織，同時避免對附近健康細胞造成傷害。
“發佈α版”
首批進入市場的一些α放射性藥物可能會針對前列腺特異性膜抗原（PSMA）用於治療前列腺癌。開發人員樂觀地認為，這些藥物最終會超越Pluvicto，並且他們正在增加額外的功能以提高療效。
例如，在Convergent公司，Bander和他的團隊正在開發一種基於抗體的大型藥物，這種抗體與一種α放射性同位素相聯。由於其體積和複雜性，該藥物在體內的滯留時間遠長於肽類藥物，而後者往往被腎臟迅速排出。這意味着藥物有更多時間找到靶點並殺死腫瘤細胞。此外，與肽類藥物相比，針對PSMA的α放射性抗體似乎對唾液腺的損傷較小，提供了潛在的額外安全優勢。
然而，Telix Pharmaceuticals公司（位於澳大利亞北墨爾本）的首席執行官Chris Behrenbruch認為，α放射性的精確細胞破壞並不總是有利的。他表示，放射性載荷的選擇應受疾病狀態以及患者正在接受的其他聯合藥物治療的影響，這些聯合治療方法正在成為癌症治療的標準。
隨着臨牀醫生開始探索放射性藥物與其他刺激抗腫瘤免疫反應的藥物搭配的潛力，Behrenbruch指出，對周圍組織造成一些損傷實際上可能是有益的。因為這種損傷有助於吸引抗腫瘤T細胞。“沒有什麼比健康組織被輻射更能激怒你的免疫系統了，”他説。
Telix公司目前正在探索這一假設，開展臨牀試驗，將一種鑥標記抗體（該抗體靶向腎癌細胞產生的一種酶）與一種旨在激活體內T細胞的免疫療法藥物聯合使用。由於這種放射性藥物針對的是一種新的靶標，Telix的藥物也有可能造成附帶損害，因為不僅是腎癌細胞，健康的胃、胰腺和膽囊細胞也會產生這種靶標酶。Behrenbruch指出，初步試驗數據顯示，該治療總體上是可耐受的。然而，仍需要持續的研究來全面評估其安全性。
特異性的挑戰——僅靶向癌細胞而不影響健康組織——並不僅限於這一案例。德國埃森大學醫院的核醫學專家Ken Herrmann指出，除了PSMA和生長抑素受體外，腫瘤細胞獨有或主要表達的蛋白質種類極少。Herrmann為大多數主要製藥公司以及幾家小型生物技術公司提供諮詢，他表示，這種有限的選擇使得治療方法的開發複雜化，即開發出能夠有效靶向腫瘤而不會無意中對周圍健康組織造成不必要傷害的療法。
“每個人都在研究新的靶標，”他説，“但哪些新的靶標將會勝出？我們還不知道。”
在尋找下一個突破性靶標的競爭中，諾華公司處於領先地位。該公司正在開發新一代放射性標記藥物，這些藥物針對幾種有前景的癌症選擇性蛋白質，其中一些已經在臨牀評估中，另一些則處於早期發現和驗證階段。與此同時，該公司正在擴大其生產能力，在全球範圍內新建了專門用於大規模生產放射性藥物的工廠。
與生產其他類型的癌症藥物不同，放射性藥物的供應鏈問題很常見。正如百時美施貴寶發現的那樣，由於同位素短缺，公司不得不暫停一款藥物三期試驗的患者招募，該藥是百時美施貴寶收購的Rayzebio公司主導研發的。此外，即使必要的同位素可供應，由於放射性原料的快速衰變，相關業務必須在一個獨特的物流系統內運作，臨牀醫生和製造商之間需要精細地協調，以確保藥物在嚴格限定的時間窗口內送達醫院，這樣才能保證療效。
公司通常有一個兩週的計劃窗口，在此期間製造放射性同位素，並將其附着到靶向藥物載體上，然後將藥品運送使用。這並不完全是定製化的、按訂單生產的模式；它也不是那種現成的產品。它介於兩者之間，諾華公司負責放射治療藥物開發的Jeevan Virk表示，每劑藥物通常是“在特定時間、特定地點為特定患者製造的。”
2024年的早些時候，諾華公司在印第安納波利斯開設了一家耗資1億美元專門製造設施，計劃在那裏每天生產數百甚至數千劑Pluvicto。這與在芝加哥的燈泡工廠的簡陋設備相去甚遠，幾個小時車程外的Rose Lee成為第一位接受X射線治療的癌症患者。在這些中西部的創新基地，歷史正在向前輻射，將過去的發現與未來的可能性聯繫起來。
本文經授權譯自Elie Dolgin, Radioactive drugs strike cancer with precision,
Knowable Magazine.
原文鏈接：https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-taking-off
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