從小鎮醫生到諾獎得主，他用50萬隻羊腦發現這類重要激素（下）_風聞

撰文 | 郭曉強（河北體育學院）

05 合作競爭

安德魯·沙利（Andrew Schally，1926—）

沙利出生于波蘭威爾諾（今立陶宛維爾紐斯）一個軍人家庭，二戰後來到英國學習，由於熱愛醫學，他在畢業後加入了英國國立醫學研究所，在這裏接觸到許多著名科學家（部分後來獲得諾貝爾獎）。這段經歷使他掌握許多新興技術，並且像吉耶曼一樣，對學術研究的興趣日漸加深。

1952年5月，沙利來到加拿大蒙特利爾的麥吉爾大學，跟隨扎弗蘭（Murray Saffran）研究促腎上腺皮質激素，從而進入內分泌領域。當時已知壓力可使垂體分泌促腎上腺皮質激素增多，沙利和扎弗蘭合作於1955年發現下丘腦可產生促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF），通過該因子調控垂體功能。1957年5月，沙利獲得博士學位，原準備繼續在實驗室開展CRF的研究，但因扎弗蘭學術休假的緣故，他不得不另想辦法，這才在獲悉吉耶曼也在從事相關研究後發出了求職信。起初兩人的交流非常順暢，共同的目標使他們很快達成合作協議，1957年9月沙利正式加入吉耶曼實驗室，啓動CRF分離和鑑定項目。吉耶曼負責收集羊下丘腦，沙利負責CRF純化。為加快實驗進程，吉耶曼還安排沙利到瑞典首都斯德哥爾摩學習分離技術——層析的使用方法，去烏普薩拉獲取新型層析柱填料。

1960年，吉耶曼接受巴黎法蘭西學院的工作，霍夫百般挽留。他們最終達成一項協議，就是仍為吉耶曼保留貝勒醫學院的實驗室，由沙利負責管理，並保障足夠的經費支持。吉耶曼回到法國後發現巴黎屠宰場可提供大量羊下丘腦，從而能很好地解決材料問題。吉耶曼則在巴黎和休斯敦之間穿梭，兩家實驗室齊頭並進，結果卻事與願違。生理學實驗較為順利，為下丘腦分泌功能提供了更多證據，但CRF分離卻遲遲未獲突破，好似CRF唾手可得，但又遙不可及。

實驗不順造成內外交困。許多科學家都質疑他們的研究方向，認為下丘腦不可能具有分泌功能，這些研究毫無意義。更大問題是吉耶曼和沙利之間產生了巨大分歧，互相指責對方，造成這一結果有主客觀因素。主觀上是二人對研究項目的認知有偏差，在吉耶曼看來他是實驗室負責人，沙利是助手；但在沙利看來，他最初就有自己的想法，缺的是研究平台，吉耶曼在這方面存在巨大優勢，因此他們應是平等合作而非僱傭關係，然而在工作中他總是處於下風，有一定的自卑感。這也造成後續競爭中，沙利更喜歡鋒芒畢露，以期從行動上超越吉耶曼。實際上，他們的目標的確難以達成，當然這是後話——CRF是直到二十多年後才最終完成純化。

1962年6月，位於新奧爾良的退伍軍人管理醫院準備成立一個專門研究下丘腦的實驗室，邀請沙利擔任主任。沙利離開貝勒醫學院籌建自己的研究團隊，招兵買馬成為吉耶曼的強勁競爭對手。

如果合作是一種傷害，分開又何嘗不是一種解脱。他們由合作關係演變為競爭關係，反而加快了研究進程，因為他們都試圖證明實驗不順是對方的緣故。

06 砥礪前行

吉耶曼重新梳理幾年來的問題所在。事實上，儘管經歷種種挫折，吉耶曼和沙利都堅信最初的選擇沒有錯，是具體實施上存在問題。首先，他們低估了問題的難度，下丘腦分泌的激素含量極低，因此需要收集超量的實驗材料；其次，需要增加多學科交叉融合，強化蛋白質純化和合成方面的研究（大量證據已表明下丘腦產生的激素應該是蛋白性質）；最後重新選擇一種激素，結合吉耶曼實驗室的研究經驗和領域的最新進展而決定更換為促甲狀腺素釋放因子（TRF），這一選擇在於60年代出現了激素的放射免疫測定技術，可直接檢測激素含量，而不用以前通過生理活性來確定激素含量的間接法（最初選擇CRF原因之一）。經過多方面考量，吉耶曼於1963年11月從巴黎回到休斯頓成為貝勒醫學院神經內分泌學實驗室主任，全身心投入到下丘腦激素的研究之中。

在大使館的幫助下，吉耶曼把他在巴黎收集的大量羊下丘腦運回貝勒醫學院。回到休斯敦後，吉耶曼又走訪了多家大型屠宰場，最終收集到50萬個羊下丘腦，然後在實驗室對50多噸新鮮冷凍組織進行處理、加工、凍乾和提取，最終僅得到用於進一步分析的1毫克激素，工作困難程度可想而知。

在團隊建設方面，吉耶曼又招募到化學家羅傑·伯格斯（Roger Burgus）和生理學家懷利·瓦萊（Wylie Vale）的加入。巧合的是，伯格斯是吉耶曼第一位合作者赫恩的學生，因此對吉耶曼研究內容較為熟悉，從而較快投入研究之中。

與此同時，沙利團隊也在緊鑼密鼓地開展着相似的研究。沙利選擇豬作為實驗動物，他的理由是避免和吉耶曼重複。這個選擇多少有點賭氣成分，但卻獲得意外之喜。相對於羊，雖然豬的取材不方便，但它的屠宰量大，來源更豐富，源源不斷的材料成為實驗的可靠保證。特別是因沙利的努力，他的團隊得到一家屠宰場的重大回報——對方無償捐贈一百萬頭豬的下丘腦（最終得到2.8毫克純品）。這樣，原本用於購買實驗材料的錢節省下來用於招募優秀人員的加入，從而後來居上。

1968年底，兩個團隊在研究TRF方面一晃又近6年時間，但仍沒有一個明確結論。許多業內科學家已不耐煩，因此建議召開一次研討會，根據進展情況來判斷是否還有進一步資金支持的必要。1969年1月，研討會在亞利桑那州圖森市舉行。會上，沙利團隊首先彙報TRF由三個氨基酸構成，隨後吉耶曼也彙報了相同結論，這個結果給與會人員提供初步信心。

吉耶曼團隊隨後根據序列合成了這個三肽，遺憾的是並沒有生物活性，伯格斯提議可能存在氨基酸修飾的緣故。在此基礎上經過改進，他們最終人工合成出具有生物活性的TRF，這些結果於同年11月12日在《法國科學院院刊》上發表，因為當時該刊出版速度快，不像《科學》和《美國國家科學院院刊》需較長時間審稿；吉耶曼尚不是美國科學院院士，沒有發表論文的快速通道。沙利團隊的論文於1969年11月6日出版，僅僅提前6天時間。

07 榮譽加身

TRF的鑑定消除了人們對下丘腦分泌功能研究的懷疑，更多研究人員加入到這個領域，而吉耶曼和沙利兩個團隊當仁不讓處於領先地位，他們的下一個目標是促黃體生成素釋放激素（LRF）。前期打下的優良基礎大大加快了後續研究進程，不久兩個團隊先後確定LRF是一個由十個氨基酸構成的多肽（沙利領先1個月）。吉耶曼接下來想尋找下丘腦產生的生長素釋放激素，卻意外發現生長抑素（somatostatin），這是一個十四肽，可以強烈抑制垂體生長素的分泌。

一系列新激素的鑑定完成，直接證明了哈里斯假説的正確性，也闡明瞭下丘腦更多的功能。吉耶曼與沙利在科學界的知名度迅速提升，一系列榮譽和獎項接踵而來。1974年，吉耶曼當選美國科學院院士，同年與沙利分享加拿大的蓋爾德納國際獎（Gairdner International Award）；此後他還獲得拉斯克基礎醫學研究獎（1975年，與沙利分享）；帕薩諾醫學獎（Passano Award in Medical Sciences，1976年）；迪克遜醫學獎（Dickson Prize in Medicine，1977年） 。此外，吉耶曼還獲得了1976年美國科學獎章。最終，吉耶曼與沙利由於“在大腦肽激素產生方面的發現”分享1977年諾貝爾生理學或醫學獎的1/2（另外1/2由耶洛夫人獲得；編者注：參見《發明激素測定方法卻放棄專利，獲諾獎後，她還要成為世界最佳》）。

吉耶曼由於卓越的科學貢獻而被譽為“神經內分泌之父”。在這裏其實有一點小小的爭議，因為哈里斯也有這個稱謂。哈里斯是理論先驅，吉耶曼是實驗大咖，都對神經內分泌的誕生髮揮了重要貢獻。從科學影響力來看，吉耶曼的認可度更高（實驗上證實假説並獲得一系列科學大獎，尤其是諾貝爾獎），哈里斯則由於1970年去世而未能得到科學界的更多認可（如果1977年健在，他將是諾貝爾生理學或醫學獎重要競爭者）。

08 成果眾多

1970年6月，吉耶曼團隊離開貝勒醫學院，加入到新成立的索爾克研究所神經內分泌學實驗室，除繼續開展下丘腦釋放激素的研究，他也拓展了自己的研究內容。1975年，研究人員發現大腦內存在阿片類物質（如嗎啡等）活性，稱為內啡肽，但並不知道序列。在蛋白質純化和測序方面擁有強大優勢的吉耶曼敏鋭意識到該問題的重要性，因此啓動研究，最終於1976年底確定完整序列，但是將其稱為腦啡肽。此外，吉耶曼團隊還在成纖維細胞生長因子（FGF）分離和結構鑑定、抑制素和激活素活性等方面做出重要貢獻。

1989年，從索爾克研究所退休的吉耶曼轉到惠蒂爾糖尿病和內分泌學研究所繼續工作，發揮餘熱。除了這些工作外，吉耶曼還擔任索爾克研究所和內分泌協會管理工作，推動學科發展。

09 美滿人生

1951年對吉耶曼而言是重要的一年，吉耶曼在內的三名謝耶實驗室人員幾乎同時莫名其妙感染上肺結核。當時肺結核仍然較為棘手，不久，其中一人身亡。吉耶曼在肺部感染的同時還伴髮結核性腦膜炎，情況更為糟糕。有行醫經驗的吉耶曼深感問題的嚴重性，他在實習期間看到患結核性腦膜炎的兒童無一倖免全部死亡。幸運的是，當時鏈黴素已研製成功並投入臨牀，吉耶曼立即聯繫到鏈黴素生產商並及時使用到藥物，經三個月全程治療和精細護理，吉耶曼最終痊癒。因禍得福，吉耶曼住院期間與辛勤照顧他的護士呂西安娜（Lucienne Jeanne Billard）迸發出愛情火花，出院不久兩人喜結連理，後共育有6個孩子。

呂西安娜在家相夫教子，家庭其樂融融，確保吉耶曼將全部精力投入到工作，二人相濡與沫度過了69個春秋。2021年，年逾百歲的呂西安娜先行離開；三年後的2024年2月21日，剛度過百歲壽誕不久的吉耶曼在索爾克的家中去世。

吉耶曼是一位藝術愛好者，收藏了眾多當代美國和法國繪畫；他還是一位天賦異稟的抽象派藝術家，藝術作品曾在美國和歐洲展出，這些工作充實了業餘生活，是他科學研究之外另一份熱愛的事業。

呂西安娜·吉耶曼（Lucienne Guillemin,1921—2021）

吉耶曼一生的科學貢獻對世界產生了巨大影響。因為他闡明瞭下丘腦調控激素產生機制，從而為眾多疾病治療開闢了新方法，包括內分泌紊亂和心理健康問題，特別是為理解壓力和其他環境因素影響身心健康的機制提供了新思路。

吉耶曼的科研生涯完美詮釋科學競爭的重要性。在一個合作經常被強調為成功關鍵的時代，他的經歷則表明當競爭植根於對知識的共同追求時，競爭可以更好推動科學發展。要成功，需要朋友，要取得巨大的成功則需要一個強大“敵人”，這裏的敵人指的是競爭對手，預防你的懈怠，時刻提醒你要爭分奪秒地工作。

吉耶曼的影響力超越了他的科學發現。下丘腦釋放激素髮現前後持續14年的不屈不撓的探索精神和堅忍不拔的執着態度，激勵着一代又一代科研人員面對困難時以嚴謹和堅定態度來攻堅克難。因此吉耶曼留下來的不僅是成就，還有靈感，展示了好奇心推動科學發展的無窮力量。

吉耶曼的人生經歷完美詮釋了他認為的科學成功三要素：足夠聰明、足夠努力和足夠運氣，運氣尤其必不可少。

主要參考文獻

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本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協科普部

監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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