最著名的抗抑鬱藥機制不明，它真的有效嗎？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！1小时前
撰文 | 汪汪
2024 年是關於氟西汀（Fluoxetine）的第一篇論文發表的50 週年[1]，提起氟西汀，它的另一個名字可能更廣為人知——百優解（Prozac；該藥中文名經常被誤寫作“百憂解”）。作為第一個上市的選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑鬱藥（SSRIs，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors），氟西汀在 1988 年上市後廣受歡迎，銷售額連年增長。在其之後，多個SSRIs類藥物上市，氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭更是被稱為抗抑鬱藥物的“五朵金花”，牢牢佔據着抗抑鬱藥物的市場，SSRIs也成為大多數醫生給出治療建議時的首選方案。2022 年，英國共開出 4600 萬張 SSRIs 處方，其中 2100 萬張屬於 SSRIs 類藥物舍曲林，是當年處方量排名第十的藥物，而同年處方量最大的藥物阿託伐他汀的也僅為5700萬[2]。
銷量極大，醫生首選，患者能從中受益，這一切看起來，SSRIs的效果似乎毋庸置疑。但近年來，SSRIs的起效機制引發了很大的爭議，使得人們開始懷疑：這類藥物真的有用嗎？
血清素假説爭論再起
判斷藥物是否真的起效，我們往往要從藥物的作用機制和患者療效這兩方面來分析。SSRIs的全稱是血清素[5-羥色胺 (5-HT)]再攝取抑制劑。血清素是一類在大腦中廣泛分佈的神經遞質。如果把我們的大腦想象成一簇一簇神經元的連接，那麼血清素就是神經元間溝通的信使，介導神經信號的傳遞，對維持大腦的正常功能不可或缺。血清素能夠讓人類產生“愉快”體驗，它還參與了調節體温、睡眠、性慾等多項生理功能[3]。關於抑鬱症的血清素假説就是基於這一點：若大腦中的血清素水平下降，可能會引發人類的抑鬱症狀。而SSRIs就是一類阻止血清素“回收”從而提高腦內血清素濃度來達到抗抑鬱效果的藥物。
血清素假説的提出源於偶然。作為抗組胺過敏藥物發明的丙咪嗪無意中被發現可以讓人類產生愉悦的效果，從而成為第一種三環類抗抑鬱藥物，三環類藥物雖然被證實具有抗抑鬱效果，但也具有較為明顯的毒副作用。當時的科學家並不知道這些藥物是如何發揮作用的，隨着研究逐漸增多，研究人員發現三環類藥物可以與多種神經遞質的受體結合，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）、血清素和多巴胺（Dopamine）的再攝取，增加突觸間隙中這些神經遞質的濃度以延遲作用於相應受體的時間，從而發揮抗抑鬱作用。
三環類藥物能結合多種受體，意味着它對這些神經遞質沒有選擇性，也意味着副作用的增加。為了將副作用降到最低，研究人員將目光集中到一種特定的蛋白質上：血清素轉運蛋白。這也推動了第一個SSRIs藥物——氟西汀的上市。（關於氟西汀的研發歷程，可參見《為了發明治抑鬱症的良藥，研究者沒少抑鬱》）
但血清素的缺乏真的是導致抑鬱症的罪魁禍首嗎？後續的研究者並不這麼認為，多項臨牀研究都表明：血清素的抗抑鬱效果被放大了。儘管這類藥物在某種程度上緩解了患者的抑鬱症狀，但血清素失衡假説的前提“血清素的減少會引發抑鬱症”在多年來備受爭議。
2022 年，倫敦大學學院精神病學家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在Molecular Psychiatry 雜誌上發表了一篇綜述論文，通過對多個研究領域與血清素假説相關的論文進行分析整合和評估，最後得出結論：並沒有令人信服的證據證明“血清素水平降低會導致抑鬱症”，也沒有直接的證據證明血清素水平和抑鬱症相關[4]；而人為地降低健康人羣大腦中的血清素水平也並沒有迅速導致抑鬱症的發生[5]。人們已經習慣了抑鬱症與血清素失衡有關的觀點，以至於這篇論文的結論引發了軒然大波，抗抑鬱藥物領域來了一場小小地震。
此外，與安慰劑相比，SSRIs可能會增加某些不良事件的風險：數據表明，SSRIs的使用會導致癲癇和骨折的風險有所增加；在與某些藥物合用時，出血事件的風險也會增加。SSRIs對死亡率的影響似乎沒有顯著差異。但有研究表明，SSRIs的使用與自殺風險增加之間可能存在聯繫。2007年，在禮來公司的另一款SSRIs藥物度洛西汀（Duloxetine）臨牀試驗期間，一名學生上吊自殺，這使得這款藥物引發了很大的爭議。同年，針對因涉嫌隱瞞抗抑鬱藥相關臨牀數據的訴訟，葛蘭素史克公司選擇公開臨牀試驗結果，以便所有信息都能公開獲取。禮來公司迫於壓力，也決定發佈臨牀結果[8]。關於SSRIs療法與自殺風險增加之間可能存在的聯繫，存在激烈的爭論。研究人員表示，在患者羣體較為脆弱時，很難評估這種增加的風險是因為治療需要時間才能見效，還是因為SSRIs直接影響了情緒。
如此看來，近些年SSRIs 不斷遭受質疑，那為何依然如此暢銷，相關處方如雪花般紛飛開出是否存在濫用嫌疑？
學界對抑鬱症的看法存在衝突
作為三環類抗抑鬱藥物之後的第二代抗抑鬱藥物，儘管在SSRIs之後，還有更多新機制的藥物上市，但SSRIs依然是當前治療抑鬱症戰場上的主力軍，它的經久不衰當然是有原因的。一部分原因直觀可見：對於很多病人來説，SSRIs是有效的。雖然個體間存在差異，但這種人與人之間的差異在醫學上是相當正常的。來自芬蘭赫爾辛基大學（ University of Helsinki, Finland）的Eero Castrén對此評價：“儘管SSRIs的效果存在爭議，但這種藥物在臨牀上仍然發揮着重要作用。抗抑鬱藥的療效確實還有很多需要改進的地方。這種效果對一些人羣和一些症狀並不適用，但對很多病人來説，它們確實有效果，甚至是非常有效果。有很多治療高血壓的藥物，它們對很多人無效。但沒有人對此抱怨。” Castrén認為圍繞抑鬱症的污名化問題使得抗抑鬱藥物更具有爭議性。
還有一些研究人員認為這是因為自然科學與社會科學對抑鬱症的看法存在衝突：生物化學領域的研究人員希望瞭解抑鬱症期間我們的大腦中發生了什麼，以及我們是否可以利用這些過程來幫助患者。與此同時，社會學領域的研究人員指出，藥物只能治療抑鬱症的症狀，這可能掩蓋或分散人們對抑鬱產生的社會背景的探尋。
引發爭議的論文作者Moncrieff認為人們把血清素和抑鬱症聯繫在一起的程度遠遠超過了應有的程度。她説道：“一直以來醫學界都有一種強烈的願望，想要把抑鬱症看作是一種生理疾病，並相信我們有一種治療方法，用生物化學方法來可以治療患者的情緒低落。”
抑鬱症如果僅僅是一種生理疾病而且可以被治療，那這種情況對製藥公司和精神科醫生就會十分有利，因為大量的抗抑鬱藥處方意味龐大的利潤。這種情況對政策制定者來説也是一件省心的事情，因為這避免了患者以其他方式應對“社會普遍的不滿”。要知道，抑鬱症的高發病率常常與糟糕的社會現實相關聯。因此，Moncrieff認為正是這些阻礙了我們更深入地去思考和探究SSRIs的工作原理。
這聽起來十分合理，如果你是政客，當抑鬱症在人羣中高發時，你可以直接把問題轉給專家，轉給醫生和研究如何治療的科研人員，而不必去思考“為什麼我們的社會中有這麼多人不快樂？” ，更不必去想“這是否與社會的經濟狀況下行、與貧困和不平等的現狀有關？” Moncrieff最後説道：“我們正在將社會和經濟政策的後果轉移至醫學領域，而忽略了這些政策背後的現實——高失業率、住房和經濟無保障等等。”[2]
一切只是時間問題
2022年Moncrieff的綜述發表後，SSRIs的存在和使用遭受了前所未有的挑戰。很多人把這篇論文當成揮舞的旗幟，用以攻擊SSRIs和現有的精神病學。這種攻擊性的言論其實十分危險，雖然我們已經知道SSRIs並不完美，但至少在一些患者身上起作用了，而且對一部分患者來説，效果之好無異於靈丹妙藥。當公眾接受這類言論並對SSRIs加以抵制時，真正需要這類藥物的人羣將會陷入一個危險的境地。
事實上，從另一個角度來看，Moncrieff和同事的綜述文章為人們提供了一個反思血清素假説的機會。這個源於50年前偶然提出的假説十分簡單，將抑鬱症歸於單純的血清素的影響，而隨着研究的逐漸加深，我們已經瞭解到抑鬱症是一類十分複雜的疾病，與很多因素有關，涉及很多的生理機制。想要探尋血清素在這種複雜的抑鬱症病理生理條件下扮演的角色，我們需要更加深入地研究，而這些研究也使用到一些新技術和新方法。
除了抑鬱症本身的生理機制複雜導致其中機制難以探尋之外，血清素本身也是一個複雜的科學問題。現如今我們知道，血清素是一種複雜且多功能的神經遞質，其受體可分為七個亞科（5-HT1至 5-HT7），目前至少有十四種受體亞型已被發現，這些受體分別具有突觸前和突觸後的功能，而且還包含一個轉運體。這種複雜性賦予了它多樣的生理功能，給直接研究人類血清素的功能帶來了挑戰，需要藉助先進的神經影像技術來進行研究。目前這些不同亞型受體具體的結構和功能尚未被研究清楚，更不用説研究其在如重度抑鬱症這樣的疾病中的表現。以至於在此前，人們對血清素在抑鬱症中的作用的瞭解幾乎完全基於間接證據。
不過，近期頻頻有好消息傳來，例如一項基於正電子發射斷層掃描技術的研究表明，與健康對照組相比，抑鬱症患者的血清素釋放減少。這項研究首次提供了血清素減少與抑鬱症相關的直接證據[9]。
與此同時，一系列新的工具和技術被廣泛應用起來，用於研究血清素在情緒、行為和認知調節中的作用，這些內容並未在Moncrieff等人的工作中討論。新的研究指向血清素在複雜大腦系統中發揮重要作用，這些系統在重度抑鬱症中受到影響並涉及抗抑鬱治療的效果[10]。雖然一些新技術，如光遺傳學，仍處於起步階段，並且依賴於動物模型，但認知神經科學已經發展出更加先進的方法，來研究血清素這類作為支撐大腦功能的關鍵神經遞質。比如有研究表明，相較於正面信息，抑鬱症患者更容易注意、理解和記住負面信息，而這種偏差與抑鬱症的易感性和維持性有關[11]。而SSRIs可以幫助扭轉這種偏差，研究表明，與安慰劑相比，接受西酞普蘭治療的患者在用藥 7 天后，對負面情緒的識別能力下降，而對正面情緒的記憶能力增強[12]。在神經層面上來解釋，SSRIs的治療可以迅速逆轉杏仁核對負面信息的過度反應，這也與這類藥物的抗抑鬱作用有關[13]。因此，從認知神經科學的角度來看待，血清素可以調節與抑鬱症相關的關鍵神經心理過程，這可能有助於解釋抗抑鬱藥物治療是如何超越狹隘的神經化學焦點從而發揮作用。
人們也越來越認識到抑鬱症是當前世界上最嚴重的公共衞生問題之一，科學家們正齊心協力確保及時發現、準確診斷和積極治療抑鬱症患者。藥物治療效果的個體性差異使得在近些年來，難治性抑鬱症（treatment-resistant depression，TRD）的概念逐漸受到重視，目前對TRD的概念仍存在不同解釋，但通常認為TRD是指抑鬱症患者在接受足量足療程（至少>6周）的兩種不同作用機制的抗抑鬱治療後，仍未達到臨牀緩解（remission）標準的一種疾病狀態，其發生率約佔抑鬱症患者的1/5[14]。對於TRD，除了傳統的更換藥物治療的方案外，科學家們也發現了新型的治療方案，比如在亞麻醉狀態下靜脈注射氯胺酮可以產生巨大而顯著快速的抗抑鬱效果，在TRD患者中進行的研究也證實了這個結果，這無疑是振奮人心的好消息[15]，同時也還有更多的新機制的藥物也正在被探索。有衝突並不意味着壞事，真理總是在辯論中更加清晰，科學也從來不害怕爭議，反而會在不斷的討論中找出正確的方向。起碼現在我們知道了抑鬱症的複雜性，抗抑鬱藥物治療的作用也許超越了某一個狹隘的神經焦點，連接到更為廣闊的神經網絡中。想要徹底瞭解SSRIs的作用，或者説想要徹底瞭解抑鬱症，我們仍需要更多的耐心。
來自英國帝國理工大學（Imperial College London, UK）的Parastoo Hashemi相信科學家們一定能解開SSRIs之謎，她舉例説，科學家們花了80年時間才研究出阿司匹林的作用原理。“也許人們對 SSRIs 的研究過程已經失去了耐心，但這並不意味着科學界不會全力以赴繼續工作。還有很多研究人員在夜以繼日，試圖揭露其中的奧秘，也許我們現在還不具備所需的技術。但我們一定會的，一切只是時間問題。”
致謝：感謝美國Aspen Neuroscience公司的徐亦迅博士對本文的審核和修訂。
參考文獻
[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0024320574903452?via%3Dihub
[2] https://www.chemistryworld.com/features/why-dont-we-know-how-antidepressants-work-yet/4019673.article
[3] Parajulee A, Kim K. Structural studies of serotonin receptor family. BMB Rep. 2023;56(10):527-536. doi:10.5483/BMBRep.2023-0147
[4] Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243-3256. doi:10.1038/s41380-022-01661-0
[5] Delgado PL, Price LH, Miller HL, et al. Serotonin and the Neurobiology of Depression: Effects of Tryptophan Depletion in Drug-Free Depressed Patients. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(11):865–874. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950110025005
[6] Pigott HE, Leventhal AM, Alter GS, Boren JJ. Efficacy and effectiveness of antidepressants: current status of research. Psychother Psychosom. 2010;79(5):267-279. doi:10.1159/000318293
[7] Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-analysis. JAMA. 2010;303(1):47–53. doi:10.1001/jama.2009.1943
[8] https://www.chemistryworld.com/news/bbc-and-gsk-battle-over-seroxat-/3000495.article
[9] Erritzoe D, Godlewska BR, Rizzo G, et al. Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry. 2023;93(12):1089-1098. doi:10.1016/j.biopsych.2022.10.012
[10] Arnone D, Wise T, Fitzgerald PB, Harmer CJ. The involvement of serotonin in major depression: nescience in disguise?. Mol Psychiatry. 2024;29(1):200-202. doi:10.1038/s41380-024-02459-y
[11] Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT. Neural mechanisms of the cognitive model of depression. Nat Rev Neurosci. 2011;12(8):467-477. Published 2011 Jul 6. doi:10.1038/nrn3027
[12] Harmer CJ, Shelley NC, Cowen PJ, Goodwin GM. Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. Am J Psychiatry. 2004;161(7):1256-1263. doi:10.1176/appi.ajp.161.7.1256
[13] Lan DCL, Browning M. What can reinforcement learning models of dopamine and serotonin tell us about the action of antidepressants? Comput Psychiatry.2022;6:166–88.
[14] Thase ME. Recent developments pertaining to treatment-resistant depression: a 40-year perspective. World Psychiatry. 2023;22(3):413-414. doi:10.1002/wps.21134
[15] McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251
1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。
版權説明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯繫後台。