CAR-T“治癒”不死癌症，中國專家又邁出重要一步_風聞

　　這可能是人類攻克包括SLE在內的自身免疫性疾病最好的一次機會。

　　**撰文 |**凌駿

　　13歲的晴晴在1年多前被確診為系統性紅斑狼瘡（SLE），這種病因為當前不能被治癒而被稱為“不死癌症”，患者終身都要服用藥物，以避免嚴重併發症。

　　今年6月3日，隨着上海兒童醫學中心的醫生給晴晴注射了一針“CAR-T”，她的命運迎來了轉折，2個月後她“痊癒”了。這是百年來全球學界在探索攻克SLE歷程中又一次里程碑式進展。

　　晴晴使用的CAR-T細胞是由上海兒童醫學中心血液腫瘤科主任醫師李本尚團隊自主研發。3年前，李本尚主任找到了同院腎臟科殷蕾主任，兩人一拍即合，查文獻、定方案，遞交倫理審批材料，啓動了這項臨牀研究。

　　同一時期，國際上也掀起了CAR-T治療SLE等自身免疫性疾病的研究熱潮。這個已困擾了人類幾個世紀，只能依靠終身服藥維持的疾病，終於有了能被徹底治癒的希望。

　　“不死癌症”

　　系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，影響着全球數百萬人。它會對大腦、肺、腎臟、血液系統產生嚴重損傷，而即便是在非急性發作期，患者也將長期被疲勞、皮疹、發燒、疼痛等症狀折磨。

　　殷蕾主任告訴“醫學界”，SLE的全人羣發病率大約在萬分之三至七，其中在兒童期就起病的佔到10%～20%，與成年期起病的SLE患者相比，兒童SLE病情更為兇險。

　　“兒童期起病的SLE患者中，80%以上處於重度疾病活動狀態，起病初期即可出現多系統、多器官受累，其中皮膚黏膜（80.00%）、血液系統（70.77%）、腎臟（66.15%）是前3位易累及的器官。”殷蕾主任説，“在長期病程中，患兒會出現多器官損傷狀態，病程超過5年者發生嚴重腎損傷的比例達到20%。”

　　遺憾的是，此前並沒有任何藥物可以根治SLE，臨牀上主要依賴激素、免疫抑制劑或生物製劑等控制症狀，儘可能誘導緩解並維持。大約10%的患者接受常規治療後，病情能得到緩解，並逐漸減少或停用激素，但他們仍舊需定時、長期使用免疫抑制劑和生物製劑等，維持疾病穩定。

　　但對於剩下90%的患者來説，SLE造成的影響就不只是需長期用藥那麼簡單。兒童期起病的SLE復發頻率高，常見嚴重複發，且多為腎臟復發。殷蕾主任告訴“醫學界”， 80%以上的患者在嘗試減停藥物後，疾病會重新開始活動，醫生只能予激素加量並聯合免疫抑制劑等重新誘導疾病緩解。

　　這種情況下，患者病情將始終處在復發/緩解交替，或持續活動的狀態，長期疾病活動以及藥物相關不良反應也必將導致累積的器官損傷和多種共病，從而影響患者生存，遠期預後不佳。“也還有極小一部分患者，始終都對藥物不太敏感，疾病控制困難，有些人逐漸就發展成器官衰竭了。”殷蕾主任説。

　　13歲的晴晴就屬於典型的“藥物控制不佳”SLE患兒，她在2023年4月出現了血液系統和腎臟受累，“起初她和其他SLE患兒沒有太大不同，但在一年多的治療中，她的蛋白尿控制情況一直不理想。通常情況下，SLE患兒每日激素用量應該保持在5mg以內，但晴晴使用到20mg的激素，仍持續每天有1g以上的尿蛋白漏出。”

　　與晴晴同期接受CAR-T治療的S女士已經發病9年了，9年間，她頻繁進出醫院，減量停藥，疾病復發，反覆出現面部紅斑、胸膜炎、關節炎、腎炎……而一旦增加用量，藥物不良反應又讓身體不堪重負。“作為一名年輕女性，她告訴我們，她不想再用激素了。”殷蕾主任説。

　　長期使用激素，會引起骨質疏鬆、白內障、青光眼、糖尿病、向心性肥胖等一系列併發症，對於兒童患者，激素對於生長發育的影響顯得更為突出。即便是能停用激素的患者，長期使用免疫抑制劑也會影響機體免疫功能，患者容易發生感染或其他不良事件。

　　“這相當於進入了一個‘死循環’，疾病會造成損傷，但長期用藥也存在風險。作為醫生，也只能在綜合評估後，選擇傷害最小的方案。”殷蕾主任説。

　　戰勝紅斑狼瘡的武器

　　有望打破這一“死循環”的CAR-T療法，中文全稱是“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”。2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員率先在《新英格蘭醫學雜誌》發表論文，全球首次使用CAR-T療法成功治療了一名20歲的嚴重SLE女性患者。

　　作為一種革命性和顛覆性的腫瘤治療技術，CAR-T療法已在血液系統惡性腫瘤的治療中取得了巨大成功。從2014年起，李本尚主任帶領團隊自主研發了CAR-T細胞製備技術，並在此基礎上形成了綜合臨牀診治技術體系，截至目前已完成了1100餘例復發和難治的兒童白血病、淋巴瘤和實體瘤的治療，緩解率高達99%，3年總生存率達85%以上。

　　CAR-T治療腫瘤是通過提取患者的淋巴細胞，通過在體外改造使之具備靶向殺傷患者體內腫瘤細胞的能力。CAR-T細胞回輸到人體內後，CAR-T細胞膜表面嵌合表達的抗體分子識別具有目標抗原的腫瘤細胞，通過釋放顆粒酶、穿孔素以及多種細胞因子起到殺光體內腫瘤細胞的目的。同樣的原理，在治療SLE時需要先從患者血液中提取T細胞，將其改造成能識別並摧毀分泌自身抗體的漿細胞而達到治癒SLE的目的。

　　“SLE發病的本質是人體漿細胞發生異常，產生了對自身抗原反應的自身抗體，CAR-T細胞回輸到患者體內後，能從根源上清除乾淨體內異常的漿細胞，重置患者免疫系統。”李本尚主任告訴“醫學界”。

　　理論上行得通，但在嘗試將CAR-T用於SLE的治療上，多年來學界始終保持着謹慎態度。“雖然SLE會造成嚴重的疾病負擔，但相比白血病等惡性腫瘤，它不屬於急性致死性疾病，也並非毫無治療手段。”李本尚主任説，“我們在申請臨牀試驗時，醫院倫理委員會也要求提供詳盡的材料，證明使用CAR-T治療的必要性、可行性和安全性。”

　　事實上早在3年前，李本尚主任就成功治療了3名急性白血病移植後復發，且同時合併自身免疫性溶血性貧血（AIHA）的患者。他發現在CAR-T治療原發病的過程中，患者合併的AIHA也得到了治癒。然而，最讓李本尚主任印象深刻的是兩年前一名出現了嚴重感染、臟器受損的SLE患兒，“一個16歲的女孩，就這麼離世了。我時常在想，如果當初有條件嘗試CAR-T治療，也許我們就能治好她。”

　　對於已從事兒童腎臟疾病診療工作將近30年的殷蕾主任來説，這樣的悲劇更是見過太多。所幸的是，在2022年11月遞交臨牀試驗申請後，2023年4月獲得了醫院倫理委員會的批准。

　　2024年6月和7月，晴晴和S女士分別在上海兒童醫學中心血液腫瘤科接受了CAR-T治療。結果比兩位醫生預期的還要好，從接受CAR-T治療開始，兩位患者就停止了原發病的所有用藥，完成治療後一個月，兩位患者的臨牀症狀和實驗室檢查結果都得到了顯著改善。

　　“治療後兩個月的隨訪結果顯示，蛋白尿轉陰，SLE疾病活動指數評分為0，意味着達到了完全緩解狀態。目前她們均已迴歸正常生活。”殷蕾主任告訴“醫學界”。

　　“CAR-T治療後，患者體內健康的B細胞也會被一併消滅，需要使用一段時間丙種球蛋白以維持機體免疫力，直到完成免疫重建。”李本尚主任説，“她們免疫重建的恢復過程也非常順利，估計CAR-T治療後半年左右就不需要再輸注丙球了。”

　　最好的一次機會

　　相關數據指出，自2021年德國學者首次成功的嘗試後，近3年來全球已陸續開展了至少十餘項相關臨牀試驗。2024年2月，德國研究團隊在《新英格蘭醫學雜誌》上發佈了最新隨訪結果，在長達29個月的觀察中，8名接受CAR-T治療的SLE患者均實現免疫重建，沒有發生嚴重藥物不良事件，SLE疾病活動指數評分維持在0分，無疾病復發跡象。

　　SLE治療領域，目前全球已進入或即將進入臨牀試驗階段的CAR-T管線

　　而在國內，此前中山市人民醫院、武漢協和醫院等都曾進行了CAR-T治療SLE的成功嘗試。浙江大學醫學院附屬兒童醫院則在今年年初宣佈，開展了國內首個“CAR-T治療兒童系統性紅斑狼瘡”臨牀試驗，其中1名12歲的患兒在治療結束停藥後數月未出現復發。

　　儘管已經取得了欣喜的成果，但在定義“徹底治癒SLE”這一問題上，目前學界還沒有統一的共識或標準。殷蕾主任告訴“醫學界”，“理論上，這些患者體內的‘致病通路’已經徹底消失，實現了‘臨牀緩解’。但是否還存在其他機制會造成疾病復發、長期安全性如何？我們需要更多病例、更長時間的研究去加以驗證。”

　　與此同時，CAR-T治療SLE也還存在着一系列技術上的挑戰。李本尚主任告訴“醫學界”，由於CAR-T是一種高度個性化的細胞療法，“輸入細胞的來源和數量、選擇何種靶點、治療前如何對患者進行淋巴細胞清除等預處理，處理到什麼程度？這都要求團隊對疾病的臨牀特徵、分子生物學、細胞免疫學，以及基因修飾和編輯、細胞製備工藝等都有深入的理解。”

　　李本尚主任還指出，CAR-T的製備需要提取患者自身的淋巴細胞，但由於目前相關臨牀試驗的入組患者，此前都已經接受過免疫抑制等治療，T細胞功能不佳，也增加了CAR-T製備的難度。“未來技術愈發成熟後，若能被批准提前CAR-T介入治療的時機，我們預測還能取得更好的療效。”

　　但無論如何，這可能是人類攻克包括SLE在內的自身免疫性疾病最好的一次機會。

　　目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多種不同類型自身免疫性疾病的影響，2023年年初，一家巨頭跨國藥企聲稱，“如今我們首要的任務，就是探索CAR-T治療自免疾病，優先級甚至超過了在癌症中的研究。”李本尚主任同樣告訴“醫學界”，在初步取得成功後，他們還將繼續遞交試驗申請，與更多臨牀科室合作，招募更多不同類型的自身免疫性疾病患者。

　　“我上學的時候，老師曾告誡我們，像SLE、幼年特發性關節炎、皮肌炎、系統性硬化症、強直性脊柱炎、1型糖尿病等這類自身免疫性疾病，走上臨牀後一定要謹慎地做出診斷。因為它們無法治癒，一旦下了診斷，意味患者從此將被貼上疾病不能根治的標籤。”殷蕾主任説，“但或許很快，情況就不會再是這樣了。”