ESMO 2024｜肝癌治療大變局_風聞

肝癌一直是我國癌症“死亡榜”上排名靠前的疾病。隨着免疫療法和靶向療法的快速發展，癌症的可怕程度有所降低。肝癌治療領域也呈現出這樣的趨勢。過去十五年，肝癌治療領域經歷了翻天覆地的變化，從較早的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(mTKIs)如索拉非尼、侖伐替尼，到近五年的免疫檢查點抑制劑(ICIs)，如阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗，各項突破性療法成為新的變革力量，推動一線治療方案的持續革新。但新的問題隨之而來。一線ICIs治療進展的肝癌患者，目前尚無獲批的標準；如何治療免疫療法和多靶點抑制劑均失效的患者，更是成為臨牀中迫切需要解決的新議題。這並非因為藥企不努力，而是由於肝癌後線治療的研究確實困難重重，以往的靶向治療和免疫治療探索中屢遭挫折，歷經艱辛。好在，醫學的發展不會因為“困難”而停滯不前。相反，肝癌的精準治療正在悄然中不斷取得突破，有望成為肝癌治療下一個重大變革的中堅力量。例如，FGFR4抑制劑在這一領域已經顯示出巨大的潛力。2024年的ESMO大會上，FGFR4抑制劑依帕戈替尼（ABSK011）公佈的數據顯示：其220mg BID組在經ICIs和mTKIs治療的FGF19過表達肝細胞癌患者中，總體緩解率（ORR）達到44.8%，中位緩解持續時間（mDOR）為7.4個月，中位無進展生存期（mPFS）達到5.5個月。簡而言之，對於現有療法治療無效的患者，依帕戈替尼單藥治療不僅能帶來顯著的治療效果，並且遠超已上市及其他在研療法。這預示着，它不僅提供了一種全新的機制來治療肝癌，而且為未來開發各種聯合治療策略奠定了基礎。變局仍在持續發生，肝癌領域的“重磅炸彈”也將會持續迭代。/ 01 / 後線治療難+難時至今日，肝癌仍是我國癌症“殺手榜”上排名靠前的兇徒。根據2024年2月份國家癌症中心（NCC）發佈的2022年中國癌症最新數據，在死亡人數排名中，肝癌以31.65萬人排在第2名。核心原因在於，儘管一線治療不斷取得進展，但耐藥問題的存在，使得目前肝癌的後線治療面臨着極大的挑戰。首先，對於經TKIs治療後病情進展的患者，臨牀需求遠遠沒有得到滿足。無論是更換TKIs還是採用免疫療法，其臨牀獲益程度都有待提高。具體來看，多激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治療後病情進展的患者中的關鍵試驗顯示，客觀緩解率（ORR）分別僅為11%和4%，獲得緩解的患者比例極低。免疫療法的作用也非常有限，單藥免疫療法治療這一患者羣體的ORR普遍不超過20%，聯合療法則是安全性與療效往往難以兼顧，同樣差強人意。其次，對於免疫療法治療後病情進展的患者，他們面臨着“無藥可用”的困境。核心問題在於，目前肝癌二線治療藥物的批准大多基於以索拉非尼為代表的TKIs作為一線治療的情況，而對於一線免疫療法失效的患者，現有的二線治療選擇並不足以滿足他們的治療需求。而針對這一需求的探索，目前卻難以提供滿意的數據。截至目前，無論是TKIs、免疫療法，還是免疫療法聯合TKIs的組合，在免疫療法治療後病情進展的患者羣體中的研究結果都堪稱“災難級”表現。例如，在今年的ASCO會議上公佈的一項研究顯示，對於接受現行一線標準治療（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗）後病情進展的患者，再採用免疫+TKI（瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗）的策略，最佳客觀緩解率僅為5.9%，在68例患者中只有4例對該方案有響應。而強悍的納武單抗聯合伊匹木單抗組合，似乎也沒有太大的發揮空間，在一些比較突出的回顧性研究中，客觀緩解率也只在20%左右。相較於前者，免疫治療進展所面臨的挑戰更需要迅速解決畢竟，因為免疫療法的突出療效，其在肝癌一線治療中的地位日益穩固。我國2022年版的《原發性肝癌診療指南》已將免疫療法作為一線治療的首選。根據《覓健肝癌患者生存質量調查2022》的數據顯示，早在2022年中國肝癌患者接受免疫治療的比例已達到44.7%，這一數字在近年來必然還會顯著增加。這也使得，免疫耐藥的問題將出現在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌後線治療亟需強有力的“藥物”出現，尤其是對於那些對免疫療法產生耐藥的肝癌患者，需要有明確的證據支持其療效。/ 02 / 變局在時刻發生儘管挑戰巨大，但從全球範圍來看，勇於進入該領域的藥企並不少，這也意味着變局可能隨時發生。基於過去幾年的探索，以精準治療為思路研發的靶向藥物已經展現出較大的潛力。例如，在2024年的ESMO大會上，和譽醫藥公佈的FGFR4抑制劑依帕戈替尼的最新研究成果，為肝癌後線治療帶來了新的希望。這項研究是關於依帕戈替尼單藥治療FGF19過表達的晚期肝細胞癌患者。入組的患者中，高比例為“預後特徵差”的羣體。具體來看，220mg每日兩次治療組中，BCLC分期C期佔比95%，意味着大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分為0、A、B、C、D，D級最嚴重，C級僅次之）。該部分羣體中，AFP≥400比例（預示着惡性程度更高）達到82.5%，並且77.5%的患者伴隨肝外轉移。並且，64.9%的患者已經接受過至少兩線治療，85.1%的患者接受過ICI治療，75.7%的患者接受過ICIs和mTKIs治療，意味着大部分是現有治療均失效的患者。然而，在看似治療更具挑戰性的患者羣體中，依帕戈替尼展現出了卓越的療效：在依帕戈替尼220mg每日兩次治療組中，總ORR達到了36.8%。目前，針對經TKIs治療後病情進展患者的二線療法中，表現最好的納武單抗聯合伊匹木單抗組合ORR僅在32%左右，並且是在患者預後特徵遠優於依帕戈替尼臨牀的情況下取得的。而在類似的羣體中，“O+Y”組合針對經ICI治療後的患者，回顧性研究中表現較好的ORR僅在20%左右。這表明，依帕戈替尼有潛力成為免疫療法治療後進展患者的有力支持。確實如此，一些反應者表現出了深度反應。例如，一名37歲男性FGF19陽性肝細胞癌患者，之前接受過信迪利單抗+貝伐珠單抗治療。在第3週期時，目標病灶觀察到89%的快速腫瘤縮小，第5週期時目標病灶達到完全緩解。更重要的是，依帕戈替尼有望治療免疫療法和多靶點抑制劑均失效的患者。肝癌現行的藥物主要為ICI和以抗血管生成為主要機制的TKI，一旦兩種治療機制藥物均失效，患者可選的治療藥物極為有限。在2024年ESMO上公佈的數據顯示，接受過ICI和TKI治療的患者中，220 mg每日兩次的依帕戈替尼的總應答率達到了44.8%，mDoR為7.4個月，mPFS為5.5個月。對於預後特徵更差的患者羣體，依帕戈替尼同樣展現了快速起效和深度緩解的特點，實屬不易。參考過往免疫療法二線療法的關鍵臨牀，mPFS通常不超過3個月。這也表明，在這類醫療需求尚未得到滿足的患者羣體中，依帕戈替尼有更大的潛力。同時，在安全性方面，依帕戈替尼也展現出了獨特的優勢，其不良反性類型與抗血管生成藥物不同，在臨牀上更易於管理。總體而言，依帕戈替尼在多個維度上展現的積極數據，不僅提供了一種全新的治療機制來對抗肝癌，而且為未來開發多種聯合治療方案奠定了堅實的基礎。這也意味着，它有望改變肝癌治療的格局，成為新的“game changer”。/ 03 / 打破傳統思維框架對於製藥企業而言，肝癌治療藥物無疑是一個值得重視的領域。從全球視角來看，肝細胞癌的患者羣體龐大，尤其是在中國。肝癌每年全球新發病例約100萬，中國佔其中的大約50%，並且目前正處於發病率逐年上升的階段。這也表明，在迫切的臨牀需求驅動下，一種有效的治療方案擁有巨大的潛力。正因如此，侖伐替尼能夠成為重磅藥物，其在中國市場的銷售額峯值甚至超過了10億元人民幣。同樣的邏輯，適用於未來的“game changer”。看起來，依帕戈替尼也具有這樣的潛力。FGF19陽性患者大約佔患者總數的30%，在中國對應的依帕戈替尼潛在適用人羣約有15萬人，市場規模龐大。目前，依帕戈替尼不僅在後線治療中進行探索，依帕戈替尼聯合ICI的前期效果也十分積極：220mg BID聯用阿替利珠隊列，在FGF19過表達肝細胞癌患者中顯示出突出的療效，ORR達50%，刷新針對經治肝癌的在研新藥記錄，同時驗證了 FGF 陽性肝細胞癌患者中 PD-L1 抑制劑與 FGFR4 抑制劑的潛在協同效應，體現了依帕戈替尼往前線延伸的潛力。如果數據保持優異，依帕戈替尼或許有成為“重磅炸彈”的潛力。不管依帕戈替尼後續表現如何，其都已經行業帶來重要啓示：即，面對肝癌治療的新挑戰，我們可能需要打破傳統思維框架，跳出傳統ICI和TKI的範圍。期待在肝癌治療領域能夠出現更多的突破性藥物。對於患者來説，這意味着他們的將有更多的、效果更為顯著的治療選擇。