又一個世界首例：中國醫生成功“治癒”糖尿病！_風聞

　　多年來，學界在糖尿病的臨牀治癒上屢屢取得突破。

　　**撰文 |**凌駿

　　兩次肝移植史、11年1型糖尿病史，2017年行胰腺移植後又因血栓不得不摘除移植物，若不是在天津市第一中心醫院嘗試了最前沿的幹細胞再生療法，這位25歲的女患者生存情況不容樂觀。

　　9月25日，天津市第一中心醫院沈中陽、王樹森研究組，北京大學/昌平實驗室鄧宏魁團隊在頂刊《細胞》發表重磅文章，全球首次通過創新性的幹細胞胰島移植，臨牀功能性治癒了1型糖尿病，患者在1年隨訪期內不再需要外源胰島素治療。

　　1型糖尿病通常好發於兒童和青少年，如果不能有效控制，患者會產生嚴重的併發症，甚至危及生命。幾十年來，胰島移植治療糖尿病雖已取得較好的臨牀療效，但礙於人胰腺供體短缺，嚴重限制了其廣泛應用。

　　而以人體自身細胞為來源的再生胰島移植，則有望徹底解決這一難題。

　　專家與患者合影

　　擺脱胰島素，實現功能性治癒！

　　相關統計數據顯示，我國1型糖尿病患者達百萬，他們無法被治癒，只能依賴終身注射胰島素、服用降糖藥物等來控制血糖，維持生命。但血糖的精準調控仍是難題，糖尿病併發症風險長期存在，包括難以預防的微血管、大血管和神經病變。

　　對於本次入組試驗的患者而言，情況要嚴重得多。

　　據研究人員介紹，這位25歲的女性患者有隱源性肝硬化史，在2014年和2016年進行了兩次肝移植。同時，她在2012年就被診斷出1型糖尿病，因長期血糖控制不佳，2017年肝移植一年後，醫生又為她做了全胰腺移植。

　　胰腺移植和胰島移植是治療1型糖尿病的手段之一，但並非完美的解決方案。由於存在需長期服用免疫抑制劑、供體稀缺等一系列痛點，這種治療策略僅限於最嚴重的病例。

　　事實上，這位患者在完成全胰腺移植1年後，就因為嚴重血栓併發症，醫生不得不又摘除了她的胰腺移植物。去往天津市第一中心醫院前，她體內用於反映胰島細胞功能的血漿C肽水平已低於檢測下限，糖化血紅蛋白則高於正常標準。

　　雖然已經多次接受了強化降糖治療，但患者血糖控制始終無法達標，血糖波動大，還表現出了嚴重的低血糖危害。過去1年間，她發生了3次嚴重的低血糖事件。

　　起初，這位患者只能再做胰島移植，但醫生評估後發現，她相關的抗原檢測呈陽性，意味着異體移植將面臨嚴重的排異風險，失敗率高。經過內分泌科、移植中心的多學科討論，並徵得患者知情同意後，醫生決定對她開展全新的自體幹細胞胰島移植。

　　這次移植方式的原理，是基於多能幹細胞（PSC）具有無限增殖的特性，能分化成生物體所有的功能細胞類型。而本次技術的開發者鄧宏魁教授，剛在今年8月斬獲了有“中國諾獎”之稱的未來科學大獎，貢獻是“開創‘化學誘導多能幹細胞’（CiPSC），改變細胞命運和狀態方面的傑出成就。”

　　2023年6月25日，在超聲的引導下，研究團隊將由CiPSC分化而來的胰島注入患者體內。同時，為了避免自身免疫病發作從而攻擊新的胰島，醫生還提前進行了預防排斥的誘導治療。

　　在完成移植後的兩週內，患者每日需要注射的胰島素用量開始下降。術後第18天起，下降趨勢逐漸趨於穩定，直到第75天時，患者徹底擺脱了胰島素，療效已穩定1年以上。與此同時，她的空腹血糖也在持續降低，長期維持在正常值。

　　移植後，患者胰島素用量持續下降，直至無需再使用（上圖）；空腹血糖水平長期穩定在正常值（下圖）

　　在“葡萄糖耐量”試驗中，醫生分別觀察了她在注射葡萄糖前後的情況。術前，患者在注射葡萄糖後3小時內，血糖迅速飆升，這表明她的胰島β細胞功能已被完全破壞。而在移植後，即便注射了葡萄糖，患者的血糖也始終維持穩定。

　　值得一提的是，本次治療還使用了“腹直肌前鞘下移植”的全新胰島移植策略，相比傳統的通過肝門靜脈注射移植，這種方案創傷小、操作簡便，移植後的胰島細胞更易長期存活和功能維持。

　　“結果表明，開展CiPSC-胰島移植治療1型糖尿病的進一步臨牀研究，是有保障的！”研究人員表示。據瞭解，目前共有3位患者參與了這項試驗，另兩位也已完成了治療，數據仍在整理分析之中。

　　幹細胞，糖尿病治療的新希望？

　　此次的研究成果並非一蹴而就。雖然採取的治療方案是全球首創，但通過相似的原理，多年來學界已經在糖尿病治癒的探索上取得了不小的突破。

　　多能幹細胞，包括誘導性多能幹細胞（iPSC）和胚胎幹細胞（nESC） ，是在早期發育階段提供可繁殖人類細胞的來源，具有在成人體內形成任何細胞類型的潛力。早在2006年，日本京都大學的山中伸彌教授就發現可以讓成體細胞“返老還童”，誘導其回到類似胚胎髮育早期的狀態，創造了iPSC，並因此榮獲了2012年“諾貝爾生理學或醫學獎”。

　　鄧宏魁教授也已在這一領域深耕了20餘年。2013年，他先是在《科學》發文，證明僅通過化學方法，就能誘導小鼠的體細胞重編程為多能幹細胞。鄧宏魁教授記得，當時研究一經發表，全球再生醫學領域都為之震動——沒想到用這麼簡單的方式，就可以實現重編程。

　　2022年，在經歷了無數次失敗後，鄧宏魁教授團隊終於在人身上成功複製，研究發表在《自然》。相比傳統的誘導方式，這種新技術無需對基因組進行操作，不僅更為便捷，也規避了安全性隱患。

　　除了用於1型糖尿病的治療，分化而成的全新胰島，還可以應用於伴有胰島功能衰竭的2型糖尿病患者。

　　鄧宏魁教授獲得2024未來科學大獎“生命科學獎”

　　中國科學院分子細胞科學卓越創新中心的程新教授團隊，同樣是這一領域的領軍者，他們研發的新型“內胚層幹細胞（EnSC）”，成功實現了體外再造胰島組織。今年4月，團隊和上海長征醫院的學者們聯合在《細胞發現》上公佈了研究結果，全球首次利用iPSC來源的自體再生胰島移植，治癒了一位嚴重2型糖尿病患者。

　　國際上，這一領域同樣發展迅速。美國老牌生物科技巨頭Vertex就在今年6月宣佈，旗下幹細胞療法VX-880取得重要進展，10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰島素，2名用藥量減少70%，所有患者的血糖情況均得到控制。

　　和前述國內的治療策略不同，VX-880使用的是異體幹細胞，也就是“別人的”，其好處是能夠提前製備，有望實現“通用性”。但相比自體幹細胞移植，異體移植也可能也存在更強的免疫排斥風險。

　　值得一提的是，去年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了首個治療1型糖尿病的細胞療法Lantidra，雖然不屬於幹細胞治療，但該療法利用已故捐獻者的胰島細胞，臨牀試驗中有33%的患者超過5年都無需再使用胰島素。

　　另一方面，利用間充質幹細胞（MSC）來修復胰島，也為治療早發性1型糖尿病提供了契機，多項研究正在進行之中。

　　不過，由於存在免疫排斥反應、致癌風險等，現階段，這些前沿研究只允許在小部分嚴重的患者中開展。比如，為了避免排斥反應，美國Vertex公司採取了將移植胰島“封裝”、基因編輯等策略，但對於能否起效、額外操作是否會增加安全性風險等問題，仍需長期驗證。

　　至於天津市第一中心醫院此次開展的“自體移植”，由於患者的1型糖尿病是自身免疫性疾病，免疫系統仍可能攻擊新的“自體胰島”，本來可能仍要採取免疫抑制方案。

　　“但由於這位患者此前接受過肝移植，已經在用免疫抑制劑了。因此，對單獨幹細胞胰島移植後的免疫情況，我們的瞭解還很有限。”研究人員指出。

　　“還有很長的路要走。”上海長征醫院器官移植科學術帶頭人丁國善教授此前也在接受採訪時表示，現有研究成果還是初步的，需要積累更多病例，開展更深入的臨牀試驗，進一步分析，才能夠真正讓廣大長期依賴胰島素注射的糖尿病患者，擁有新的治癒療法。

　　參考文獻：

　　1. In vitro beta-cell killing models using immune cells and human pluripotent stem cell-derived islets: Challenges and opportunities

　　https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.1076683/full

　　2.Current status of stem cell therapy for type 1 diabetes: a critique and a prospective consideration

　　https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-024-03636-0

　　3.首例化學重編程製備胰島移植實現功能性治癒

　　https://baijiahao.baidu.com/s?id=1811231869613294624&wfr=spider&for=pc

　　4.90%患者減少胰島素使用！幹細胞或為治癒糖尿病的未來療法

　　https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27923999