Nat Commun | 揭示了肝機制信號轉導作為天然抗乙型肝炎病毒的機制_風聞

乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然控制機制長期以來一直是一個有趣的問題。考慮到肝臟僵硬的廣泛生理範圍,以及對機械微環境在穩態和疾病中的作用的日益關注,研究了物理基質線索如何影響HBV複製。

2024年9月27日,復旦大學陳捷亮、張繼明、袁正宏共同通訊在Nature Communications 在線發表題為“Liver mechanosignaling as a natural anti-hepatitis B virus mechanism”的研究論文,該研究揭示了一種涉及肝細胞機械環境和YAP清除肝臟嗜肝病毒感染的機制,為HBV治療研究和抗病毒藥物的開發提供了新的視角。

高基質硬度顯著抑制HBV複製並激活原代肝細胞培養系統中的YAP,這是機械信號傳導的關鍵分子。YAP激活顯著抑制HBV轉錄和抗原表達。一些YAP誘導的基因表現出很強的抗hbv作用。對HBV複製活躍的男性個體肝組織的單細胞分析顯示,YAP特徵激活與HBV轉錄水平之間存在顯著的負相關。在雄性小鼠模型中,腹腔注射YAP小分子激動劑可有效控制HBV。

肝炎病毒長期以來對人類健康構成威脅,其中乙型肝炎病毒(HBV)危害尤其嚴重,可導致急性和慢性肝炎,以及肝硬化和肝細胞癌(HCC)等嚴重肝臟疾病。實現HBV治癒仍然具有挑戰性,因為控制和清除病毒的機制尚未完全瞭解。細胞毒性T細胞介導的殺死感染細胞被認為是病毒清除的主要機制。此外,“非細胞溶解”機制也越來越受到關注:研究表明,炎性細胞因子,包括IL-6和干擾素(INFs),可以減少HBV複製和共價閉合環狀DNA (cccDNA)庫的維持。INFs刺激基因(ISG),如ISG20、Mx2和APOBEC3A,已知可以降低HBV RNA的穩定性,抑制逆轉錄,促進cccDNA降解。然而,這種控制HBV的效率和細胞因子以外的因素對病毒限制基因的調節仍不清楚。

最近的研究強調了細胞外物理微環境對細胞功能的影響。基質剛度和機械信號在調節細胞功能和體內平衡中起着重要作用,與免疫和疾病密切相關。肝臟具有獨特的組織結構,肝臟硬度範圍廣(通常為2.0至7.5 kPa)。肝臟硬度超過7.5 kPa可能提示肝組織纖維化,硬度超過12.5 kPa可能提示肝硬化。持續性肝硬化與嚴重的肝臟疾病相關,但很少有研究探討僵硬度升高的生理功能和代償意義。有趣的是,研究表明,在急性HBV感染中,肝臟硬度值增加,甚至超過肝纖維化或肝硬化時的值,然後隨着肝損傷逐漸恢復正常。這些證據表明機械力在HBV感染的自然控制過程中可能發揮作用。

通過YAP通過肝臟機械信號傳導抗病毒作用的示意圖模型(圖源自Nature Communications )

肝臟微環境中基質硬度升高可歸因於多種因素,其中一些是由微環境中炎症過程的刺激引起的。細胞腫脹等因素也可與物理微環境相互作用,影響細胞功能。最近一項使用整合HBV的HepG2.2.15細胞和HBV轉基因小鼠的研究表明,肝臟僵硬限制了肝細胞中抗病毒ISG的激活,從而促進HBV感染的增加,從而促進終末期肝病的進展。然而,臨牀觀察與這些發現相矛盾甚至相反:在臨牀實踐中,肝硬化和HCC患者的HBV複製普遍較差,肝纖維化病理較高階段患者的循環HBV DNA水平明顯較低。研究推測這種差異可能是由於來源於腫瘤細胞的HepG2.2.15細胞對來源處外源性增加的基質剛度的異常反應。因此,研究使用原代細胞,僅在肝癌細胞模型中進行了敲除或抑制實驗。同時,HBV轉基因小鼠從出生就攜帶HBV,沒有正常的免疫反應,因此可能對肝臟僵硬沒有心理反應。

IFN-α是目前臨牀治療HBV和實現HBV治癒的關鍵藥物,然而,IFN的抗病毒應答率仍然有限。研究沒有發現YAP激活誘導IFN反應。相反,IFN可以引起體內肝臟硬度和YAP激活的短暫性增加,這可能在IFN反應和抗HBV活性的機械通信問題中發揮關鍵作用。從這個角度來看,研究為進一步研究肝臟僵硬度與抗病毒治療反應的關係提供了線索,這需要更多的臨牀觀察來闡明。除了影響病毒感染的肝細胞外,基質剛度的力學特性也會影響免疫細胞的功能。未來的研究將探索基質硬度如何影響免疫細胞的功能,以及肝臟硬度測量是否可以用來幫助評估患者的免疫反應狀態。此外,積極調節細胞機械轉導微環境的研究可能有助於改善HBV治療結果。研究結果支持使用調節YAP信號的藥物作為控制HBV感染的潛在干預策略,超越傳統的抗病毒信號通路和方法。

因此,研究探討了基質硬度的變化如何影響HBV複製,目的是闡明新的天然抗病毒機制。利用各種細胞和小鼠模型,以及來自HBV患者肝組織的單細胞數據,研究發現升高的基質硬度顯著抑制HBV複製。還分析了機械信號和效應基因,希望利用它們來控制HBV病毒感染。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-52718-3