從“微小”到“偉大”， 一路陪跑的他們摘得2024諾貝爾生醫獎_風聞
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2006年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給了RNAi領域的研究。由於諾貝爾獎評選委員會很少會針對同一個領域重複頒獎，所以儘管Victor Ambros和Gary Ruvkun在microRNA研究領域的貢獻斐然，他們兩人獲得2008年拉斯克基礎醫學研究獎、2014年沃爾夫醫學獎以及2015年生命科學突破獎，但卻一直處於獲得諾獎期望的“陪跑”狀態。如今終獲諾獎，祝賀他們！
編譯 | 顧舒晨、汪汪
來源 | 諾貝爾獎官網
今年的諾貝爾獎表彰了兩位科學家，他們發現了調控基因活性的一個基本原理。
存儲在我們染色體中的信息可以類比為我們身體所有細胞生長分化的指導手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同類型的細胞，如肌肉細胞和神經細胞，具有非常不同的特性。這些差異是如何產生的？答案在於基因調控，它允許每個細胞只選擇聽從與其相關的指令。這確保了在每種細胞類型中只有正確的基因集是活躍的。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，這兩位傑出的科學家，一直對一個根本性的問題充滿好奇：不同細胞類型是如何在生物體內發育起來的？他們最終揭開了microRNA的神秘面紗——這是一種新型的RNA分子類別，它在基因調控中扮演着不可或缺的角色。他們的開創性發現揭示了一種全新的基因調控原則。這一原則對於包括人類在內的多細胞生物來説，具有至關重要的意義。如今，我們瞭解到人類基因組中編碼了超過一千種microRNA，這些microRNA在調控基因表達、細胞分化和組織發育等方面發揮着核心作用。
microRNA——基本調控的重要機制
今年的諾貝爾獎聚焦於細胞中用於控制基因活性的一個重要調控機制的發現。遺傳信息從DNA流向信使RNA（mRNA），通過一個稱為轉錄的過程，然後流向細胞的蛋白質生產機器。在那裏，mRNA被翻譯，以便根據DNA中存儲的遺傳指令製造蛋白質。自20世紀中葉以來，一些最基礎的科學發現已經解釋了這些過程是如何工作的。
我們的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，所有細胞的DNA中都存儲着相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞表達出獨特的蛋白質集進而展現出不同的特性。這是怎麼做到的呢？答案在於對基因活性的精確調控，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的基因集是活躍的。這使得例如肌肉細胞、腸細胞和不同類型的神經細胞能夠執行它們的專門功能。此外，基因活性必須不斷微調，以適應我們的身體和環境中不斷變化的條件。如果基因調控出現問題，可能會導致嚴重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫病。因此，理解基因活性的調控一直是幾十年來的重要目標。
在20世紀60年代，已經表明，稱為轉錄因子的特定蛋白質可以結合到DNA的特定區域，並通過決定產生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動。從那時起，已經鑑定出數千種轉錄因子，長期以來人們一直認為基因調控的主要原理已經解決。然而，在1993年，今年的諾貝爾獎得主發表了意外的發現，描述了一個新層次的基因調控，結果證明這在整個進化過程中具有高度的重要意義。
C.elegans（秀麗隱杆線蟲）研究的重大突破
20世紀80年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 同是 Robert Horvitz 的實驗室的博士後研究員，Robert Horvitz 曾於2002年與 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起獲得了諾貝爾獎。在 Horvitz 的實驗室，他們研究了一種相對不起眼的1毫米長的昆蟲，C. elegans（秀麗隱杆線蟲）。儘管它的體積很小，但C. elegans 擁擁有多樣的特殊細胞類型，如神經和肌肉細胞，這些細胞在更大、更復雜的動物中也能找到。這使其成為研究多細胞生物組織如何發展和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 深入研究了兩個特定的突變株——lin-4 和 lin-14。這兩個突變株在發育過程中，遺傳程序的激活時間出現了異常。這兩位科學家致力於識別這些突變基因，並探索它們的功能。Ambros 早先的研究表明，lin-4 基因可能作為 lin-14 基因的負調節因子。然而，lin-14 的活性是如何被lin-4阻斷的，這一問題尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 對這些突變體及其潛在的相互作用充滿了濃厚的興趣，並開始着手解開這些生物學之謎。他們的研究不僅推動了對基因調控機制的理解，也為未來的醫學研究開闢了新的道路。
Victor Ambros 在完成博士後研究後，在哈佛大學新成立的實驗室中，對C. elegans的 lin-4 突變體進行了深入分析。通過精確的基因定位，他成功克隆了該基因，並揭示了一個驚人的事實：lin-4 基因產生了一種異常短的RNA分子，這種分子並不編碼蛋白質。這一發現顛覆了傳統認知，表明這種microRNA實際上是抑制 lin-14 的關鍵因素。
與此同時，Gary Ruvkun 在馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的實驗室裏，對 lin-14 基因的調控機制進行了研究。他發現，與當時已知的基因調控方式不同，lin-4 並不抑制 lin-14 mRNA 的產生，而是在基因表達的後期階段，通過抑制蛋白質的合成來實現調控。實驗進一步揭示了 lin-14 mRNA 中的一個關鍵片段，這一片段對它被 lin-4 抑制至關重要。
兩位科學家將他們的發現相互對照，最終得出了一個革命性的結論：lin-4 microRNA通過與其 mRNA 中的互補序列結合，關閉了 lin-14 基因，阻止了 lin-14 蛋白的合成。這一發現揭示了一種全新的基因調控原則，即由microRNA介導的調控機制。這一成果於1993年在《細胞》雜誌上發表，引起了科學界的廣泛關注。
然而，這些初步的發現最初並未受到科學界的重視。儘管結果引人注目，但這種新穎的基因調控機制被認為可能只是C. elegans的一個特例，與人類和其他複雜動物的關係不大。直到2000年，Ruvkun 的研究小組發現了另一個microRNA——由 let-7 基因編碼的microRNA，這一看法才發生了改變。與 lin-4 不同，let-7 基因在動物界中高度保守，這一發現激發了科學界的巨大興趣，並在隨後的幾年中，鑑定出了數百種不同的microRNA。如今，我們知道人類體內有超過一千個不同的microRNA基因，microRNA的基因調控在多細胞生物中普遍存在。
Ruvkun 成功克隆了 let-7，這是第二個編碼microRNA的基因，其在進化過程中的保守性表明，microRNA調控在多細胞生物中具有普遍性。
此外，多個研究小組的實驗揭示了microRNA的產生機制及其如何被運送到調節的 mRNA 中的互補目標序列。microRNA的結合可以導致蛋白質合成的抑制或 mRNA 的降解。值得注意的是，一個microRNA可以調節多個不同基因的表達，而一個基因也可能受到多個microRNA的調控，從而協調和微調整個基因網絡。
細胞機器不僅用於生產功能性microRNA，還用於生產其他小RNA分子，在植物和動物中都是如此，例如作為保護植物免受病毒感染的一種手段。2006年諾貝爾獎得主 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了RNA干擾現象，即通過向細胞中添加雙鏈RNA來使特定的 mRNA 分子失活。
這些發現不僅為我們提供了關於基因調控的新視角，也為未來的醫學研究和治療提供了新的可能性。
具有重要生理意義的microRNA
Ambros 和 Ruvkun 首次揭示的microRNA基因調控機制已經運行了數億年。這種機制使得越來越複雜的生物體得以進化。我們從遺傳學研究中知道，沒有microRNA，細胞和組織就不會正常發育。microRNA的異常調控可能導致癌症，並且在編碼microRNA的基因中發現的突變在人類中導致了諸如先天性聽力損失、眼和骨骼疾病等疾病。microRNA生產所需的一個蛋白質的突變可以導致 DICER1 綜合徵，這是一種罕見但嚴重的綜合徵，與各種器官和組織的癌症有關。
MicroRNA在基因調控、細胞分化和組織發育等方面扮演着不可或缺的角色，它們的異常調控也與多種疾病相關。雖然起初的研究結果在發表時並未受到科學界的重視，但後續的研究證明了這一發現的深遠意義，從“微小”到“偉大”，陪跑多年，今天站在頒獎台上的他們實至名歸。
參考文獻
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5
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