《Nature》重磅研究：更年期過早過晚或提示癌症風險！_風聞

更年期一直是女性邁向衰老的“一道坎”，它意味着卵巢功能正在減退，衰老已然降臨。害怕卵巢早衰、害怕提前衰老、害怕失去女性特徵、害怕失去生育能力…無數女性內心都藏着這樣一份隱憂。

**沒有什麼比“你老了”這短短三個字的殺傷力還大了！**但是，更年期年齡可不僅僅代表衰老的年齡，最近，權威期刊《Nature》上刊登了一項研究[1]，劍橋大學研究團隊揭示了9種罕見的基因突變，這些突變不僅影響更年期年齡，還可能預示着患癌風險！

想要把握先機、預測風險？讓我們先從卵巢衰老開始説起！

卵巢不僅存儲卵子、調節生育功能，在身體內還擔負着維持皮膚細膩彈性、心腦血管健康和骨骼強健的重要功能，可以説就是每個女性的青春“寶藏”。

與每天產生的精子不同，女性的卵巢中存儲的卵子數量是在媽媽的肚子裏時就註定的，稱為“卵巢儲備”。它就像一個“小銀行”，每次排卵就取出一小部分，隨着年齡增長，卵巢儲備逐漸耗盡，更年期就來了。

圖注：卵巢儲備

**卵巢儲備的情況可以從自然絕經年齡來體現。**自然絕經年齡因人而異，而遺傳因素在此起着重要作用[2]。因此，在卵巢衰老方面多為研究基因突變對自然絕經年齡的影響。

目前對絕經年齡的遺傳研究主要集中在評估常見的遺傳突變上，在之前的研究中，研究者已經使用全基因組關聯研究(GWAS)確定了大約300個與自然絕經年齡相關的常見基因突變[3]。

但僅僅研究常見突變很難了解基因對生殖衰老影響的全貌。比起常見突變，罕見突變的發生率雖然只有不到千分之一，但對健康的影響卻更大。

因此，研究者選擇了三種影響蛋白表達的基因突變類型，找到這些發生概率小於0.1%的罕見突變，探索其對絕經年齡的影響。

研究者使用外顯子組測序(WES)分析了來自英國生物銀行（UK Biobank）數據庫的106,973名女性的基因信息，發現了與自然絕經年齡高度相關的9個基因的罕見突變。

圖注：參與者的絕經年齡基因負荷檢測結果

這9個罕見突變基因包括HELB、BRCA2、HROB、CHEK2，以及5個未曾報道過與絕經年齡有關的基因：ETAA1、PNPLAB、ZNF518A、PALB2、SAMHD1。

找到了這些相關基因，研究者馬上就它們對絕經年齡的影響展開了進一步研究。

出現罕見突變，更年期提前5.61年？

圖注：基因對自然絕經年齡的影響（其中紅色代表蛋白質截斷突變，綠色代表錯義突變，黑色為破壞性突變，縱座標為不同基因的不同位點，而橫座標代表了對絕經年齡的影響）

這些基因不同的突變對絕經年齡的影響各不相同。其中，**ZNF518A的蛋白質截斷突變影響最大，效應是常見突變的20倍。**研究者發現，它既將絕經年齡提前5.61年，又能使初潮年齡延後0.56年，從兩頭“掐”短生殖壽命。

而ETAA1的蛋白質截斷突變使絕經年齡提前2.28年，是其常見突變的10倍。其他如BRCA2、PALB2、PNPLAB以及HROB的罕見突變也導致自然絕經年齡提前了1~3年。

除了將絕經年齡提前，一些基因還會延後絕經年齡。結果表明，HELB以及CHEK2的突變分別平均將自然絕經年齡延後了1.84年和1.57年，SAMHD1突變使絕經年齡延後1.35年。

既然這些突變能夠延後絕經年齡，是不是意味着它們就能夠延長生殖壽命？實際上這可不是個好事！

更年期過早過晚都不好？

事實上，絕經年齡過早或過晚都不好！女性的更年期一般在45~55歲左右到來。絕經年齡過早意味着生殖衰老提前，身體的衰老也會提前到來；而過晚則意味着生殖系統受到雌激素的刺激更久，罹患子宮內膜癌、乳腺癌、子宮肌瘤等疾病的風險就會增加。

卵巢儲備的消耗速度決定了絕經的年齡，隨着年齡增長，卵子對DNA修復的能力逐漸會降低，導致卵母細胞的DNA損傷和突變漸漸累積。

先前的研究表明，在這9種基因中，有7種都與DNA損傷反應（DDR）相關。

當卵子受到DNA損傷，DNA損傷反應（DDR）就能夠感知並修復，如果基因組損傷到無法修復，就會標記細胞被破壞，使之正常凋亡。

圖注：基因突變對卵子DNA修復反應的影響

但如果相關基因發生了突變，DDR的正常修復機制就會受到影響。如圖所示，若HROB、ETAA1、PALB2或BRCA2發生突變，會導致卵母細胞的DNA缺陷修復機制受損進而凋亡，加速卵巢儲備耗盡，導致卵巢過早衰老。

而SAMHD1、CHEK2或HELB發生突變，則會導致卵母細胞對DNA損傷的監測機制受損，受損卵子難以被發現，從而無法修復或清除，導致卵巢儲備消耗過慢，更年期延遲。

所以，這類罕見基因突變一旦讓DNA損傷的修復反應機制出現問題，就可能導致生殖衰老，甚至還會成為驅動癌症發生的重要原因[4]！

增加全因癌症風險！不止女性，男性也要擔心？

在影響衰老的同時，這些罕見突變對癌症的促進作用也格外顯眼，於是，研究者又探索了這些罕見突變促癌的具體情況。結果表明，BRCA2、CHEK2、PALB和SAMHD1的罕見突變都與多種癌症風險增加有關。

圖注：基因罕見突變對多種癌症的影響

先前有研究表明，BRCA2的突變是遺傳性乳腺癌主要相關基因，還與卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌等等癌症風險十分相關[5]。而CHEK2和PALB2的蛋白質截斷突變被證明與乳腺癌、卵巢癌等風險增加相關[6; 7]。

而這次新發現的SAMHD1基因的破壞性突變也被發現會增加多種特異癌症的風險，尤其是男性的前列腺癌和血癌，女性的乳腺癌風險和兩性的間皮瘤風險。

圖注：卵巢早衰與各種癌症類型的風險增加有關

如此看來，稀有的基因反而攜帶了患癌的風險，尤其是生殖系統方面！

看來，稀有可不等於珍貴，有的罕見突變帶來的是長壽，而有的帶來的卻是衰老和癌症。本篇文章的研究者為我們破譯了卵巢衰老和癌症的雙重基因密碼，還發現了5種新的基因突變，這有可能是潛在的生殖衰老新靶點！

不過，關於這些基因更深層的秘密就需要科學家們在未來繼續探索啦。

參考文獻

[1]  Stankovic, S., Shekari, S., Huang, Q. Q., Gardner, E. J., Ivarsdottir, E. V., Owens, N. D. L., . . . Murray, A. (2024). Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates. Nature, 633(8030), 608-614. doi:10.1038/s41586-024-07931-x

[2]  Zhu, Z., Xu, W., & Liu, L. (2022). Ovarian aging: mechanisms and intervention strategies. Med Rev (2021), 2(6), 590-610. doi:10.1515/mr-2022-0031

[3]  Ruth, K. S., Day, F. R., Hussain, J., Martínez-Marchal, A., Aiken, C. E., Azad, A., . . . andMe Research, T. (2021). Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature, 596(7872), 393-397. doi:10.1038/s41586-021-03779-7

[4]  Baxter, J. S., Zatreanu, D., Pettitt, S. J., & Lord, C. J. (2022). Resistance to DNA repair inhibitors in cancer. Molecular Oncology, 16(21), 3811-3827. doi:https://doi.org/10.1002/1878-0261.13224

[5]  Xie, C., Luo, J., He, Y., Jiang, L., Zhong, L., & Shi, Y. (2022). BRCA2 gene mutation in cancer. Medicine, 101(45). 

[6]  Boonen, R. A. C. M., Vreeswijk, M. P. G., & van Attikum, H. (2022). CHEK2 variants: linking functional impact to cancer risk. Trends in Cancer, 8(9), 759-770. doi:10.1016/j.trecan.2022.04.009

[7]  Nepomuceno, T. C., Carvalho, M. A., Rodrigue, A., Simard, J., Masson, J.-Y., & Monteiro, A. N. A. (2021). PALB2 Variants: Protein Domains and Cancer Susceptibility. Trends in Cancer, 7(3), 188-197. doi:10.1016/j.trecan.2020.10.002