今日Nature重磅：體重下降反折壽，免疫或才是禁食抗衰主場_風聞

“不打針、不吃藥，輕輕鬆鬆延長壽命”？

在追求抗老延壽的道路上，有一項“不花一分錢”的干預方法，它是最初引出衰老生物學開端的“執牛耳者”，也是兜兜轉轉百餘年後又被翻紅的“抗衰新星”，但歷經滄桑，看上去無比簡單的它歸來仍是“抗衰不確定項”。

它，就是大名鼎鼎的“飲食限制（DR）”！有人激情入股、有人質疑猶豫，DR一直在“能不能抗衰”的熱門話題裏反覆橫跳。但今日，一篇發表在Nature正刊上的研究表示，想要真實地應用飲食限制獲得抗衰延壽益處嗎？或許還得先從對它“祛魅”開始[1]。

發展多年的DR是一個複雜的概念，包含了熱量限制、限時禁食等多種分支，百年前起源衰老生物學的是熱量限制，現在正流行的卻是如“16+8”之類的限時禁食，那到底哪一種最好用？

很顯然，本文的研究者們也在思考類似的問題，於是在本次研究中，他們首先就對比了不同DR方法之間的優劣性。

為了更貼合人類的情況，他們這次使用了**960只多樣性雜交 (DO，傳統實驗鼠基因組大多相同但DO鼠各不相同) 小鼠，**將它們隨機均分為5組，然後從它們6個月大（約為人類20歲）的時候開始區分飲食：

其中2組採取熱量限制，1組限制20%，1組限制40%；還有2組採取限時禁食，1組每週禁食1天，1組每週禁食2天；最後1組正常飲食不加干預。

圖注：採取不同飲食方案的5組小鼠，每組包含192只

全部960只小鼠生命終結後，研究者們終於總結出了規律：程度越高的DR延壽效果越好！40%熱量限制>20%熱量限制>2日禁食>1日禁食>正常飲食，各組小鼠的中位生存時間分別約為34月、30月、28月、27月和25月，最長的足有最短的1.363倍。

雖然看上去好像還有“熱量限制組比禁食組更強大”，但研究者發現，不像能“少吃多餐”隨心控制自己飲食的人類，熱量限制的小鼠因為食物量少每天早早就吃完了被分配的份額，**“被迫禁食”時間甚至比限時禁食組還長，**因此很難説到底哪個好，只能説，多多益善。

圖注：AL為正常飲食，1D為每週禁食1日，2D為2日，20%和40%為該組熱量限制量，可見程度越高的飲食限制延壽效果越好

但是，上面得出的結論只是簡單的統計學關係，到底又是什麼因素將DR和延壽聯繫在了一起？

當和不以抗老延壽為目的的友友探討DR（如演員沈騰），他們會因為其減重塑形效果而讚不絕口，於是，當再次將DR和抗衰延壽聯繫在一起，很多人甚至是研究者都會自動將代謝改善納入其延壽原因，甚至直接以此為主。但，真的是這樣嗎？

圖注：16+8是近幾年DR中相當熱門的一種

No.1

減重+代謝？×

研究者們發現了一個奇怪的現象：**在各組DR開始前的成長期，小鼠的體重的確和壽命存在負相關的關係，**比如在2月齡時，小鼠體重每增加1g（一般成年小鼠體重在20g-30g），其壽命就可能面臨着20天的損失。

圖注：體重和壽命之間的負相關隨着年齡的增長而逐漸逆轉

**但隨着年齡的增長，這種負相關越來越輕，最終在約24月齡時徹底扭轉為正相關。**研究者們在小鼠中老年通過人為製造的壓力進行測試發現，壓力使“鼠”消瘦，而只有那些能在壓力中堅持住不降低自己體重的，才能享有更長的壽命！

為了更明確地證明“DR引起的代謝改善不能延壽”，研究者又篩查了一遍和DR存在顯著關聯的生理反應，的確從中找到了改善葡萄糖穩態、降低能量消耗、降低體温和保持代謝靈活性（呼吸商增量）等代謝指標，但它們和壽命之間的關聯性卻幾乎不存在。

所以，代謝還真不是DR和延壽之間的橋樑！

圖注：飲食限制的確和代謝相關的多個指標密切相關（上中），但這些指標與壽命並不相關呀（下）

No.2

免疫+血液學特徵？√

與之相應的，研究者們還找到了一些真正和DR與壽命都高度相關的因素：免疫學和血液學特徵。

免疫方面，B細胞、效應T細胞和炎性單核細胞的相對比例隨年齡的增長而積累，而淋巴細胞、成熟的自然殺傷 (NK) 細胞和嗜酸性粒細胞的總比例下降，而DR，尤其是40%熱量限制，能對成熟NK細胞、嗜酸性粒細胞、循環B細胞和炎性單核細胞含量產生顯著影響；

圖注：隨年齡變化的免疫指標也會因飲食限制發生變化

血液學特徵方面，主要的紅細胞性狀（血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞計數）也會隨着年齡的增長而下降，紅細胞體積變異係數和紅細胞血紅蛋白濃度變異係數則會增加，這些都與壽命密切相關，它們的巨大波動甚至能直接指向死亡，而高程度的DR也能解決這一問題，通過緩解其波動和變化延長壽命。

圖注：隨年齡變化的血液學特徵指標也會因飲食限制發生變化

證明了DR在多樣化羣體中的機體抗衰延壽潛力，找到了真正能連接DR和壽命的“紐帶”，DR抗衰無疑是從虛無的眾説紛紜中塑造了一個堅實的基礎。但實際上很多應用相關問題還沒解決，比如最基礎的，只用DR抗衰延壽能行嗎？

抗衰延壽的方法千千萬，但只有DR、運動、調整節律等這樣的行為干預方法**最經濟實惠、可操作性最強，**如果只用DR就能解決抗衰延壽的所有問題，豈不是全人類“長生”都指日可待？

圖注：常見的行為干預方法及其已被發現的相關作用

很遺憾，派派因為這一美好幻想而瘋狂上揚的嘴角還沒來得及收斂，這篇研究就適時給派派潑了一瓢冷水：不可能。

No.1

遺傳vs飲食？延壽貢獻度大比拼

首先，他們以遺傳為例對飲食限制對抗衰延壽的貢獻率進行了描述。在“生命科學”尚未發展的時候，人們一直認為形狀都是來自遺傳的，當然也包括壽命的長短；但隨着人類“密碼”被逐步破譯，這種想法就被一再打破：遺傳對壽命的影響，比人們想象的少得多。

在本文研究中，遺傳背景只能解釋23.6%的壽命變化，且隨着年齡的增加，這一數值還會慢慢降低至18月齡時的15.9%；遺傳影響的佔比降低了，此消彼長的自然就是環境因素，作為小鼠生命中環境因素的主要構成者，飲食的影響不斷增加，但到18月齡時也才11.4%。

圖注：隨年齡的增長，小鼠壽命受遺傳的影響越來越小，受飲食的影響越來越大

也就是説，DR的確能延長壽命，但光靠飲食，可能比從父母那兒“繼承”還不靠譜……

No.2

雖然少，但儘可依賴？倒也不是

影響少就少吧，反正飲食嘛隨隨便便積少成多就行了？本文研究者們：也不行。

作為生命之源，受飲食影響的生理過程非常多，研究者們篩選收集了194種受飲食影響的“要素”，再與壽命調控因素一起建立起了一個複雜的關係網絡模型。

圖注：本文建立的飲食-壽命關係網絡，其中只有有紅色粗框線的圈圈才是能影響壽命的

通過對這個網絡的梳理他們發現，與飲食相關的小要素中，只有39%能影響到壽命；而在這39%裏，還有11.5%指向的是副作用；剩下的27.5%正向影響中，有7.5%都是通過上文中所提到的免疫和血液學特徵所實現的。

也就是説，在積累有益影響的同時，用飲食限制干預壽命的個體很可能也同時在積累副作用。

研究者們特地找了些受試小鼠在飲食限制期間身上出現的明顯異常來更直觀地解釋“11.5%副作用”：有的小鼠“餓”了大半輩子後日漸消瘦，開始瘋狂覓食，體現為跑輪活動的猛增；還有些小鼠禁食着禁食着免疫系統開始發生變化，紅細胞羣遭受攻擊，表現為感染的增多。

圖注：小鼠喜歡跑輪，原來是因為餓了在尋找食物？

看完這篇文章，對“簡簡單單”飲食限制是不是有了全新的認識？派派之前單單想到它可能不像表面上看上去的那麼簡單，但沒想到它也有可能“叛變”的一天。

但至少在目前的知識框架下，人們在40%以內（飲食限制的定義限制範圍）儘可能多地減少自己每日的熱量攝入，同時保證自己的體重不減、免疫和造血功能正常，似乎就能儘可能規避風險、獲得更大的壽命收益。

但説不定在未來的進一步研究下，飲食限制還能發揮更好的效果呢？

參考文獻

[1] Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. (2024). Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08026-3