解讀諾貝爾獎：微小RNA如何調控細胞的命運？_風聞

整理：深究科學

訪談專家：於文強（復旦大學教授、表觀遺傳專家）

相同的遺傳信息，為何會表現出不同的性狀？

説到表觀遺傳學，這指的是另外一種遺傳。比如同樣是雙胞胎，從他們的遺傳角度來講，應該是一樣的。那雙胞胎（的遺傳物質）應該也是一樣的，但其實還是不一樣，比如老大或老二，老大的性格往往會內向些，老二性格會外向些。所以這是另外一個問題，從遺傳角度講的話，另外一個就是遺傳外的一些因素，這就是表觀遺傳中非常重要的概念，它是不依賴DNA序列的遺傳，或者説是環境因素的改變引起的，最後可遺傳的東西，都可能把它歸到表觀遺傳上。

換句話説，我們説的遺傳，從遺傳角度講，不同的物種在遺傳，同一個物種也有遺傳，但是它在DNA序列一樣的時候，中間所存在不一樣的，其實就是表觀遺傳，就是環境因素。環境的變化也是會導致遺傳性狀的不一樣，所以這裏就牽扯到表觀遺傳，包括很多調控，包含DNA甲基化、組蛋白的修飾、非編碼RNA。在整個生命過程中，可能都非常重要。

比如像那蜂王，有人做這個研究，吃了蜂王漿以後，它的很多組蛋白修飾可能會不太一樣，所以導致它們的發育完全不一樣。

哪些分子對基因調控起重要作用？

表觀遺傳是通過環境因素來發揮作用，最後影響我們的表型或性狀。

基因的調控，它一定有物質基礎，就是它通過什麼來發揮作用，所以表觀遺傳三個方面中，比如DNA甲基化，外界環境變化是可以影響DNA甲基化的變化。今年獲諾獎的小RNA，也就是microRNA，其實它最早被發現也就是20多個鹼基。這個小分子最早發現的時候，是1993年。當時大家都在做大的基因，誰會想到20多個鹼基會有功能或有作用，所以這就是它今年獲得諾獎非常重要的意義，也就是它對生命的調控，讓大家對RNA的認識更進了一步。

原來大家都在做大的東西時，先發現小的東西也是有作用的。這也是我們經常所説的，是一種非共識的作用。

miRNA能夠獲諾獎意義重大，在別人都認為大的有作用，他們當時發現小的作用，而且發現這種20多鹼基分子具有調控作用，這牽涉到miRNA和表觀遺傳的關係。當然miRNA和表觀遺傳之間，其實有兩方面，一方面miRNA通過post-transcription作用，就是轉錄後的一些調控，這是目前轉錄抑制調控非常重要的東西，通過3’端來抑制作用。我們知道，表觀遺傳還涉及轉錄水平的調控。這一塊牽涉非常多，比如外界環境是怎麼來影響這些基因的表達。

人體有1982個miRNA，有600多個miRNA是在我們的神經系統，但是這裏邊很多神經系統miRNA研究的並不多。這些miRNA為什麼在神經系統？可能是我們神經系統需要學習的有很多東西，比如，你出生之前在媽媽肚子裏邊，基本上沒有光，什麼東西都沒有，聲音也沒有。你出來後，要發育很多東西，而這些miRNA可能在我們和外界的感知過程中間，發揮非常重要的作用。這些內容還需要進一步去研究。

所以這也就是今年這個領域獲諾獎後，可能具有非常重要意義的原因，然後對miRNA的研究可能有非常強、非常大的促進。實際上，本來它就很重要。

微小RNA如何調控基因的表達？

miRNA從1993年維克多·安布羅斯發表文章的時候，從那第一天起，他當時不僅發現了miRNA，也闡明瞭它的機制。miRNA在胞漿中通過3’UTR的結合，而這種結合，可以是完全配對，也可以不完全配對。不管怎麼樣，它最後要麼降解已有的RNA，要麼就抑制它的翻譯，不管怎麼樣，讓這個已有的miRNA沒法發揮作用，或者是蛋白翻譯，或者讓它降解。它是一種負向調控非常重要的作用。

從作用角度講，miRNA可能在整個細胞命運轉換中有很多非常重要作用。我們知道很多miRNA有組織特異性，比如肝有肝的miRNA，肺有肺的。換句話，很多組織特性的miRNA，就是某種組織有特性的miRNA存在。為什麼是這樣子？其實我們認為，這些miRNA在維持這些細胞身份或細胞狀態。

一個細胞同時會身份轉化，比如説，正常細胞會變成腫瘤細胞。我們經常聽到叫EMT，就是上皮細胞和間中細胞轉化，是腫瘤發生性非常重要的原因。我們舉個例子，A細胞變成B細胞，其實它需要兩個作用。如果miRNA發揮主導作用，比如它需要激活B細胞的基因，那miRNA在細胞核中，它會把B細胞的基因激活。同時A細胞變成B細胞，A細胞所在的基因就要受到抑制，所以我們會發現miRNA在胞漿中可以抑制A細胞的基因。所以通過抑制A細胞的基因，再激活B細胞基因，就可以完成一個細胞身份的轉換。換句話説，miRNA是細胞身份轉換的促進者，或者説，它不僅是細胞身份的維持者，也是細胞身份轉換的促進者。

生命分兩個階段。第一個階段，是在媽媽肚子裏發育，該長什麼長什麼，長肝、長肺，各種器官生長的時候。生命還有第二個階段，就是我們離開媽媽肚子以後，我們需要生活，和外界環境發生作用。比如，你出生以後，需要吃飯，需要呼吸，需要看到光，需要各種各樣的適應。

所以，我剛才説的像神經系統有很多miRNA，它其實在我們感知中發揮非常重要的作用。除了這些，我認為，miRNA可能在生命的第二個階段，發揮重要的作用。這也可以解釋，為什麼大家覺得miRNA不重要，是因為miRNA主要是在第二個階段發揮作用。

所以，我認為miRNA的很多研究現象應該是對的，但只是我們在這種現象之間，如何建立一個橋樑，把miRNA本身和現象之間解釋清楚、説清楚，這一點可能會非常重要。我認為miRNA領域獲諾獎以後，很重要的一個研究方向和熱點，讓更多的人理解miRNA和它產生表型之間的關係。

兩位諾獎獲得者的科學貢獻是什麼？

miRNA最早是在線蟲中做的。怎麼做的？最早他們發現了兩種表型，發現一種線蟲的表型突變了以後，這個突變的表型應該是隨機突變的。研究者發現這個表型出現在幼年的線蟲上，線蟲在幼蟲階段，它的皮膚卻很老，相當於一個老的線蟲；而另外的表型是，發現很老的線蟲，它的皮膚非常嫩。這就相當於一個幼年的線蟲，它的皮膚很老——一個老的線蟲皮膚很小（嫩），這是兩種非常截然相反的現象。

2008年，安布羅斯開始做這個課題時，這兩個表型都有了。怎麼定位這個基因，是什麼原因導致的？現在我們知道基因定位非常重要，但當時基因定位是很難做的，大家不知道在什麼地方，所以他用了非常多的辦法定位，比如先定位5個KB的範圍，後來經過很多研究，有700個bp（鹼基）範圍裏邊，通過定位，他發現在700個鹼基左右的範圍裏。

維克多·安布羅斯

當時，安布羅斯在一個國際會上報告他的結果，做的是腦損的結果，來看RNA的表達。會上報告時説：“你看這兩個在700bp的地方是有作用，兩個不一樣。”但是底下的人就説：“你看，底下那20多個鹼基那個位置，結果更清楚。”大家去看他那最早那張圖，發現在700個bp是有差別，沒錯，但在20個bp左右的位置，差別更大。所以這時候就會發現，居然在20多個鹼基這個地方差異最大。最後，他發現這就是第一個，就命名lin-4，是一個20個鹼基左右的小核酸的片段。

為什麼説小核酸？因為我們當時説的基因片段，比如説我們説的編碼基因和不編碼基因，編碼基因大概300多個鹼基，也就是100多氨基酸，最少有300多個鹼基，而這隻有20多個鹼基，別人會覺得這麼小一個東西，怎麼可能會有功能和作用？可當時發現這個東西發表在Cell雜誌上，雖然發在Cell上，後來也沒有進一步去後續研究。直到2000年，魯弗肯有第二個miRNA的發現，才發現這個東西可能比較重要。

當然，安布羅斯在做的過程，一個是發現miRNA，至少這個miRNA的表型，它的敲除和線蟲皮膚的衰老是有關係的，第二個其實是定義miRNA功能的研究，就是通過3’端 UTR來抑制。另外一個就是lin-14（lin-14的機制發現者主要是魯弗肯），它是兩個基因，一個是表達的基因蛋白，一個是miRNA，它發現它能抑制，

所以這兩個表型解釋是相反的，當時的發現就是第一個發現miRNA，第二個發現它的機制是通過3’端 UTR，而這個通過3’端 UTR抑制理論成了整個miRNA領域近30年來主流的研究，任何跟它不一樣的研究，都認為是一種非主流的。

大家在發文章過程，最早提出這些概念，提出miRNA這種發現。從基礎研究來講，他們是把我們經常説的miRNA是一種非共識的研究，而大家普遍都覺得蛋白在起作用，都覺得大的基因片段起作用，在30年前，你説小的核酸片段在起作用，在整個生命過程中間，整個是小核酸調控，這算是開闢了新的理論。

但是後來的siRNA，我不知道siRNA有沒有藉助這個理論，其實你會發現siRNA它的作用機制和miRNA的作用機制是非常像的。所以從這個角度講，他們其實開創了一個小核酸領域，一種miRNA，一種調控作用。在這方面我覺得後續miRNA，可能從他的發現大家認識了一種新的調控機制，新的調控方式。現在比較遺憾的是，miRNA這個東西從應用角度講還沒有。這就是miRNA（的研究現狀）。

為什麼大家要反覆提它要獲諾獎，它的意義在哪，它的重要性在哪，科學意義在那放着。但為什麼到現在30年後獲得諾獎？很重要的一個原因，就是它在應用上可能還需要大力地去做。無論是在腫瘤、疾病的診斷上，還是在將來藥物上，尤其在小核酸藥物開發上，如果能發揮作用，就會奠定miRNA的研究領域，促進miRNA理論進一步紮實地去做，所以他們的貢獻，他們的工作意義，那是毋庸置疑的。

目前國內在這個領域的研究概況

miRNA這個領域，其實從2000年到2010年這一段時間是發展非常快的，miRNA運用到各種各樣的領域，各種各樣的東西去解釋很多生命現象，尤其是解釋一些基因下調以後，為什麼基因會下調，在一個生命現象中間，它都會來找miRNA（發揮的作用）。在這個時段，我覺得我們中國科學家也做了非常多的工作。

2010年到2015年這一段時間，miRNA還有很多研究。近幾年，也就是2015年以後，miRNA做的比較少，很重要的一些原因就是我剛才説下調的這個理論，它是微調，很多結果就是你做着做着，你會覺得這個東西是真的嗎？

所以這一塊可能還有非常多的問題。我們最早的973項目裏，最早開始做DNA甲基化，大概在我們國內做miRNA比較好的一些人，比如陳潤生院士，在miRNA這個領域做了非常多的工作。另外，像中山大學屈良鵠老師，他們在小核酸領域有很多新的發現，無論是在miRNA的代謝機制上，還是miRNA定位上，他們做了非常多的工作。當然我們國內還有很多其他科學家在應用方面，在miRNA領域也做了很多方面工作，但像陳潤生院士，還有屈良鵠教授，他們其實在miRNA這個領域做了非常大的推動作用。2008年左右，當時他們拿到國家的973項目，都是做RNA方面的研究。所以，我們從國內這塊角度來講的話，其實RNA領域現在目前做的人也非常多，包括做RNA修飾，當然也有做長鏈非編碼RNA的，還有很多其他的領域。

在植物領域裏邊，比方説（清華大學）戚益軍，在miRNA領域他做了很多電鏡研究。他當時在冷泉港實驗室的時候，最早解釋了miRNA裏邊3’端有幾個不同的鹼基，有的是A、有的是C、還有的是G。他當時發現miRNA在識別過程中3’端可能會非常重要。後來他回國以後，在清華大學做植物的miRNA調控方面也做了非常多的工作。

miRNA我認為它非常普遍，比如説，你看從低等動物線蟲，到各種各樣的物種裏邊都有，植物裏邊有，很多病毒也有miRNA。換句話説，miRNA它其實非常廣泛，有非常重要的生物學作用和功能。

miRNA的調控與哪些疾病密切相關

腫瘤領域，像miRNA-17～92，這個基因簇發了非常多的文章，就是miRNA本身和腫瘤的關係。在miRNA和腫瘤研究過程中間有兩個：第一個就是發現很多在腫瘤中miRNA是高表達的，它可以作為標記物（marker）；還有其實在腫瘤裏中miRNA還一個很重要的特徵，就是它的作用特點，在腫瘤中主要是miRNA低表達。miRNA低表達是miRNA非常重要的東西。

當然，其他的包含我剛才説的生理方面的作用，比如剛才説的生長發育方面作用，在副睾裏邊有miRNA，我們前段時間有一個項目，講輔助生殖表觀遺傳技術，其中文章研究發現，副睾裏邊的很多miRNA，它對胚胎髮育可能會有非常重要的作用。換句話説，我認為miRNA遍佈我們生命調控中的各個階段，只不過是在做的過程中間我們需要不同的理論來去做。我也相信miRNA在這一塊可能和很多疾病和很多的生理狀態有非常大的關聯。

最簡單的例子，剛才説的最早lin-4和lin-14，你可以認為它和衰老有關係，其實這邊可能都還需要很多的研究來進一步的促進這個領域的發展，真正促進miRNA領域的應用。

審核：梁英 空軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科副研究員

出品：中國科協科普部

監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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