百歲老人基因不只長處更長，短板也更少！_風聞

年輕人：老人家，您説，從遺傳的角度，您為什麼能活得這麼久啊（搓搓手）

百歲老人（慢條斯理地抿了一口茶）：無他，不過是端粒維持基因，還有DNA修復基因，突變得比常人強了億點點罷了

年輕人：唉……真羨慕您啊，這種長壽天賦，想學也學不來……

百歲老人：嗐，你別看我好像得到了很多，但我同樣失去了很多啊……

年輕人：哦？您是指？（試圖找回心理平衡）

百歲老人（腆笑）：嘿，我失去了很多容易讓我得病的基因啊

年輕人：…………

在以前，人們總愛關注百歲老人有哪些常人沒有的保護性遺傳特徵(比如更強的免疫系統，更高效的DNA修復機制啥的)，想要挖掘出相關的遺傳密碼來惠及更多人。

這並不是因為只有保護性的東西才值得研究，只不過以前的研究也表明，百歲老人的基因組所攜帶的有害變異，在總量上與普通人沒啥區別[1]，因此人們普遍認為，他們之所以能活百歲高齡，不是因為遺傳上的缺點更少，而是因為優點或者説所謂的長壽因子更多。

但是有一批學者心想：拋開事實不談，難道百歲老人的基因就一定完美無瑕嘛！我不信！老天爺給他們開了一扇門，未必沒有順手給他們關上一扇窗！於是，他們決定系統性地扒一扒，百歲老人相比於普通人而言，功能有缺失的基因突變[2]。

既然要找到百歲老人的遺傳“短板”，那麼研究者很自然地將目標對準了罕見變異（1000人裏不到10人才有的變異），尤其是功能喪失（簡稱LOF）變異上。

因為有害的基因突變通常不利於種羣的存續，所以自然選擇的壓力會阻止有害變異變得尋常，因此，越罕見的突變，就越有可能是“害羣之馬”而不是錦上添花。

他們的研究對象是阿什肯納茲猶太人，涉及637名百歲老人、917名長壽個體後代和595名對照（對照大多年齡在60到90歲之間）。

他們的分析結果表明，相比於對照組,百歲老人攜帶的功能喪失（LOF）突變整體上顯著地更少，減少了約10%-20%的有害變異**：**

圖注：圖中四種不同顏色的圓點代表着4種不同的有害突變的計算或定義方式

啊這……壞了，不是説好了要找長壽老人的“缺陷”嗎，怎麼反倒進一步證明了百歲老人基因上的優越性了……

唉，事已至此，我們姑且放下酸葡萄心理，接着往下看看吧。

在生物學功能層面，學者發現百歲老人的透明質酸代謝、G蛋白偶聯受體、蛋白質翻譯後修飾和線粒體翻譯等通路的變異顯著較少。

這些都是維持細胞正常功能的通路，百歲老人在這些通路上的突變更少，意味着他們比普通人更能維持這些生理功能的正常運轉。

進一步看具體的基因層面，研究人員鎖定了35個基因（下圖紅色虛線以上的）。這些基因的功能缺失（LOF）突變在百歲老人中極少見，其中14個（下圖被紅十字標記的）在獨立的英國生物銀行隊列中也得到了驗證：

説人話可以這樣理解：這14個基因，在普通人羣裏，100個人中可能就會有一個發生功能缺失，但在百歲老人羣體中，可能1000個人裏才會出現一個，甚至完全沒有人出現功能缺失。

派派這顆嫉妒的心啊，已經無處安放力！

通過對這些長壽基因進行德爾隨機化分析，學者還發現了以前研究沒有發現的長壽基因——RGP1/PCNX2和ANO9，它們對多種衰老相關性狀有一致的因果效應：

通俗的説法就是，如果你的RGP1基因能好好“工作”（沒有發生任何不良突變），那麼你就更有可能活過百歲；如果你的PCNX2和ANO9基因也能充分發揮作用，那麼你不僅生命總時長可能更長，你保持健康狀態的時間也可能更長。

看到這朋友們可能會好奇，哇塞這三個基因好神奇呀，它們為啥能讓人長壽啊？派派只能説：

這些基因的功能雖然已有研究，但現有的知識還不足以解釋它們和長壽之間的直接因果關係，這就是以後的課題該去鑽研的問題了。

相比起糾結這三個基因的作用本身，更令派派在意的是，這項研究還揭示了一個並不怎麼令人高興的事情。

首先明確一個事實：這些長壽基因，其實基本上所有人身上都有，但為啥普通人沒能享受長壽的待遇呢？關鍵就在於，普通人身上的這些基因更容易出現有害突變，導致這些基因的功能受損甚至完全失效，而在長壽老人身上，這些基因則更容易保持完好，良品率更高。

而且，基因的序列保持完好只是第一關，即便序列本身沒問題，能不能順利表達出來也還是問題；就算表達正常（能被正常地轉錄成mRNA），又是否能保持正常地被翻譯成蛋白質，發揮其該有的作用呢？

從轉錄組和DNA甲基化的數據中我們得知，這些長壽基因的表達水平在我們的一生中並不會保持恆定，而是會隨着年齡而發生變化：

所以説，擁有這些長壽基因不難，難的是如何讓它們持續在線，隨時發揮最佳“業務能力”，這同樣是今後學者們需要攻克的難題。

另一個讓派派頗有感觸的事情是，除了百歲老人自身以外，他們的後代也比對照組擁有更少的有害突變，但相比起百歲老人本人而言，子女的優勢就明顯要小一些****：

圖注：圖中四種不同顏色的圓點代表着4種不同的有害突變的計算或定義方式

這説明啥？雖然我們知道，一個百歲老人的出現，需要先天遺傳+後天環境的雙管齊下，而每一代人的環境都不盡相同，所以百歲老人的後代不一定能復刻父母的長壽。

但這項研究告訴我們，即便不談環境因素，遺傳層面的長壽buff想要完美繼承給後代也是不容易的。當然也有極小概率，百歲老人的後代甚至能將來自父母的長壽基因進一步優化升級，但這種情況對大多數人來説，參考價值就不大啦。

作者點評

長期以來，學界對百歲老人基因組的研究主要聚焦於尋找有益的保護性遺傳變異。然而，本研究提出了一個新的思路：長壽的奧秘可能不僅在於擁有更多有利變異，更在於缺少有害變異。

通過系統性的分析，我們首次證實了這一假説。研究發現，百歲老人的基因組中功能喪失性變異明顯少於普通人羣。我們不僅識別出了與此現象相關的關鍵基因，還通過多角度的數據分析提供了有力的佐證。

這一發現揭示了長壽的遺傳機制比我們想象的更為複雜。百歲老人的非凡壽命，是保護性遺傳背景（體現為較少的有害變異）與已知保護性變異共同作用的結果。這為我們理解人類長壽提供了新的視角，也為未來的抗衰老研究指明瞭方向。

本研究提醒我們，在探索長壽之道時，不應只關注如何增加有益因素，更要考慮如何減少不利因素。這種"防患未然"的思路，或許是通往長壽的另一條重要途徑。

[本文的名稱是《Depletion of loss-of-function germline mutations in centenarians reveals longevity genes》，發表於《Nature Communications》期刊，通訊作者是哈佛醫學院的Vadim N. Gladyshe教授與布朗克斯阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的Nir Barzilai教授，第一作者是哈佛醫學院的應可均，本研究得到了美國國立衞生研究院的 R01 AG064223、R01AG061155 和 P01AG017242以及 F99AG088431項目的支持。]