小細胞癌攻堅50年：起風，加速，再加速_風聞

腫瘤藥物的研發劇情總是那樣的相似：

前期可能是無盡的煎熬，但經過無數次失敗、希望落空後，一旦有所突破，進展往往也會出人意料。

小細胞癌（SCLC）治療藥物的發展，就是如此。約在100年前，SCLC被首次發現，但直到1968年，醫學界才發現其神經內分泌起源，最終與其它肺癌有明確區分。

在80年代，含鉑化療聯合胸部放療的治療手段才逐步清晰，成為小細胞肺癌的基礎療法。

雖然直到現在，依託泊苷和卡鉑/順鉑（EP）的組合一直是SCLC的標準治療；但我們也能清晰地看到，小細胞肺癌攻堅戰已進入加速階段。

今年5月份，安進的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab獲批，為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治療選擇，吹響了戰鬥號角。

10月24日，再鼎醫藥DLL3 ADC藥物ZL-1310用於廣泛期小細胞肺癌的數據公佈，積極的臨牀數據結果讓小細胞癌攻堅戰再次提速，進入了新一輪“高潮”。

/ 01 / 為什麼小細胞肺癌如此“缺藥”

驅使全球藥企加速小細胞癌攻堅戰的，是患者的期待。

對於SCLC患者來説，只有化療組合遠遠不夠。小細胞肺癌對於初始的放化療非常敏感，但容易產生耐藥，大部分患者最終會因疾病復發而死亡。

根據疾病發展階段，小細胞肺癌可以分成侷限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分別約佔到小細胞肺癌的1/3和2/3。小細胞肺癌五年生存率僅7%，其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅3%[1]。

也正因此，全球藥企在這一領域投入重兵，最終阿替利珠單抗、Tarlatamab等療法相繼成為廣泛期小細胞癌的一線療法、二線療法選擇之一。

但就目前而言，廣泛期小細胞癌的攻堅遠未到終點。

一線療法方面，效果仍有提升空間。基於海外研究來看，EP聯合免疫治療之後，OS的提升約在2~3個月之間，也只能小幅提升ORR；與此同時，治療安全性仍有待改善。因為化療本身毒性較大，PD-(L)1聯合化療也存在這一問題，3 級或更高級別的治療相關不良事件比例大於60%是常態[2]。

也正因此，廣泛期小細胞癌的一線治療需要繼續突破。而後續的二線治療，更是如此。

儘管Tarlatamab今年在美國獲批用於治療2L+ ES-SCLC，為患者提供了新的治療選擇，但無論是療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。

Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨牀試驗中的客觀緩解率（ORR）相對有限，為40%，這意味着相當一部分患者羣體並不能有效響應。並且，在響應的患者中，緩解深度也是有限的，完全緩解（CR）率僅有1%[3]。

與此同時，**安全性問題是Tarlatamab難以迴避的話題。**由於其機制的特殊性，Tarlatamab存在包括嚴重或致命的細胞因子釋放綜合症（CRS）和神經毒性在內的副作用。3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%；49%的患者發生了細胞因子釋放綜合徵（CRS），其中26%為嚴重情況，7%發生了免疫效應細胞相關神經毒性（ICANs）。這些副作用不僅會限制其在二線治療適應症的使用，更會限制其在一線治療SCLC的探索[3]。

另外，**Tarlatamab的給藥存在很大的不便。**由於CRS問題的存在，Tarlatamab採用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，並且配有警報器[4]。

此外，患者需要在第一次給藥後，留在醫療中心至少一小時以進行監測，確保毒副作用不會危及患者生命[4]。由於給藥過程繁瑣，即使對於大型癌症中心來説，患者也需要住院，美國的社區醫生使用Tarlatamab存在一定困難。

綜合來看，無論是一線還是二線治療，廣泛期SCLC患者都需要更多、更有效的療法。

/ 02 / 重新定義SCLC治療格局

重新定義廣泛期SCLC治療格局仍是新話題，極大的想象空間還是吸引了全球少數冒險者勇往直前。在動力相對充足的國內方面，能夠跑出來的候選陣容開始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起來已經具備這一潛力。

10月24日，在西班牙巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會上，再鼎醫藥以全體會議口頭報告的形式，公佈了ZL-1310全球1a期臨牀研究數據。

療效層面，ZL-1310極其驚豔。1a期臨牀研究數據數據顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現出抗腫瘤活性，ORR達到了74%[5]。

簡單對比，ZL-1310的應答率不僅遠遠高於Tarlatamab，並且相比於潛在競爭對手也有優勢。

ZL-1310納入所有患者均在接受標準含鉑化療後出現進展，92%的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療後出現進展，56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用[5]。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數據，無疑值得期待。

與此同時，幾個小細節又留下了更大的遐想空間。

第一，74%的ORR是基於所有劑量遞增隊列得出的，如果後續臨牀試驗選定了某中、高劑量，應答率還有可能提升。

第二，**ZL-1310穿透血腦屏障能力極好。**有數據顯示，多達50%的SCLC患者在病程中會出現腦轉移。因此，一款具備前景的治療藥物，核心是具備優異的穿透血腦屏障能力。ZL-1310針對基線腦轉移且效果可評估的6名患者，ORR為100%（均獲得部分緩解），預示了其能夠覆蓋更多患者的可能。而Tarlatamab目前的獲批適應症，排除了有症狀的腦轉移患者[6]。

第三，1名接受Tarlatamab治療後出現進展的患者，在第一次腫瘤評估時達到了部分緩解。雖然案例較少，並不能證明是否個例，但仍留下一個關注點：ZL-1310在與Tarlatamab競爭的同時，也可能互補，成為後者耐藥羣體的治療選擇。

除了療效之外，ZL-1310受到市場關注的另一個核心，是突出的安全性。廣泛期小細胞癌腫瘤藥物是否具備更高的前景，核心取決於兩點：

能否實現從二線療法到一線療法的躍遷，以及是否能夠和其它療法聯用帶來更好的效果。而要達成這兩個藥物的關鍵，是安全性足夠良好。Tarlatamab就是因為安全性問題飽受詬病，市場擔心其後續適應症拓展存在困難。

而ZL-1310的安全性優勢較為突出：

不僅沒有發生雙抗存在的CRS和ICANS，20%的患者發生了3級及以上TRAE，3級及以上TEAE比例為40%但沒有患者因TEAE而終止治療[5]。

對比其它藥物，ZL-1310安全性優勢明顯。上文提及，Tarlatamab 3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%。

因此，基於目前的安全性數據，ZL-1310向一線聯合治療的推進路線圖變得更加清晰，這使得這款產品的未來潛力可能遠遠超出目前所反映出來的。

**加上ZL-1310從1期就開始中美雙報，相比於其它國產分子，國際化路線更清晰且數據更為紮實。**因此隨着積極臨牀數據出爐，有市場人士認為ZL-1310完全有潛力可以重新定義SCLC治療格局。這也在資本市場的預期中得到了體現：臨牀數據公佈後，再鼎醫藥美股漲幅14.65%，港股漲幅達到了15.02%。

/ 03 / 下一個重磅炸彈領域

雖然只是1a期臨牀研究數據，但市場對ZL-1310寄予厚望並不讓人感到意外。

一方面，作為肺癌的重要亞型，**小細胞癌患者羣體規模並不小。**小細胞肺癌約佔肺癌的15%左右，考慮到肺癌是全球第一大癌種，每年在中國就有約16萬新發小細胞肺癌患者，全球患者接近40萬[1]。鑑於迫切的臨牀需求，小細胞癌藥物市場相對可觀。

另一方面，**ZL-1310有潛力覆蓋大部分SCLC患者。**Delta樣配體3 (DLL3)作為Notch配體家族的一員，是一種附着在細胞表面的跨膜蛋白。研究發現，DLL3在正常細胞中極少表達，而在超過85%的小細胞肺癌中異常表達。這意味着，DLL3不僅是一個極佳的成藥靶點，並且覆蓋的人羣規模較為可觀。

也正因此，市場對於DLL3靶向藥在小細胞癌領域一直寄予厚望。2016年，艾伯維甚至以高達58億美元的首付款和40億美元的里程碑款，收購了Stemcentrx，獲得了後者靶向DLL3靶點的ADC藥物Rova-T。因為在艾伯維的預期中，Rova-T如果能夠最終上市，將會成為一款銷售峯值達50億美元的重磅炸彈。

去年11月13日，諾華宣佈引進傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處於臨牀前階段，但總交易額突破10億美元，僅首付款就達到1億美元，這足以體現諾華對DLL3靶點的高期待。

如今，隨着積極的臨牀數據讀出，ZL-1310也引起了多個投行的注意。Jefferies的分析師認為，Tarlatamab的峯值銷售額預計約為15億到20億美元，而ZL-1310具備差異化優勢，因此銷售峯值有望觸摸到30億美元[7]。

可以預見，在ZL-1310的推動下，DLL3靶點的熱度會進一步上升。當然，對於全球藥企而言，需要依靠技術取勝。

Rova-T兩項3期臨牀試驗遺憾失敗，給新一代DLL3 ADC讓出了身位。ZL-1310正是挑戰隊伍中的佼佼者，其採用拓撲異構酶1抑制劑作為payload，毒性更強，但採用腫瘤特異性釋放的linker，既能在腫瘤微環境釋放，也能在腫瘤細胞內釋放，因此能夠做到“減毒增效”。

所有的創新藥研發，都是尋找最優解的摸索過程，這條路沒有終點。未來，DLL3靶點領域，也只有找到最優解的選手能夠脱穎而出。隨着SCLC戰鬥號角的吹響，期待未來國內更多選手，抓住機會。

參考資料：

[1]國盛證券研究報告《尋找未被滿足的臨牀需求（2） ——小細胞肺癌：TCE、ADC有望改寫治療範式》；

[2]國金證券研究報告《腫瘤創新藥大梳理（二）肺癌篇》

[3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》

[4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)説明書

[5]《新聞 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在廣泛期小細胞肺癌中展現出良好的客觀緩解率和安全性》

[6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》

[7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》