沃爾夫獎得主何川再發重磅研究：破譯一個致癌關鍵突變_風聞
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2023年，美國芝加哥大學教授何川因其在“RNA表觀遺傳學領域”的開創性貢獻，與來自日本東京大學的Hiroaki Suga以及來自美國斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了該年度沃爾夫化學獎。由此，他也成為第9位獲得沃爾夫獎的華人。
據何川講，他進入遺傳學領域是“半路出家”，並在突然之間對科研“開竅”了，在38歲那年，他提出了“RNA表觀遺傳學”，這也是生命科學前沿領域中為數不多的由華人科學家發現並引領的研究方向。
如今，何川團隊在“RNA表觀遺傳學”研究基礎上，首次從分子層面上解釋了一個長期存在的謎題，即為什麼很多癌症和其他疾病涉及TET2相關突變，並提出了一組新的治療靶點。
撰文 | 路飛
2024年10月2日，芝加哥大學何川團隊與得克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心徐明江團隊合作，在Nature期刊發表了重磅研究論文，首次從分子層面上解釋了一個長期存在的謎題，即為什麼很多癌症和其他疾病涉及TET2相關突變，並提出了一組新的治療靶點。
民間有一句諺語，“龍生九子，個個不同”。眾所周知，個體差異是由基因攜帶的遺傳信息決定的。人體就像是一台精妙的機器，體內的細胞在不斷分裂，遺傳信息也在不斷複製。1958年，DNA雙螺旋的發現者之一——弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提出了著名的“中心法則”，為遺傳信息的傳遞構建了一個基本流程：DNA→RNA→蛋白質。根據這一法則，DNA作為基因模板，轉錄生成RNA，RNA再翻譯為蛋白質。
1970年，美國遺傳學家、病毒學家Howard Temin和生物學家David Baltimore在一些病毒中發現了逆轉錄酶，並因此與意大利裔美國病毒學家Renato Dulbecco分享了1975年諾貝爾生理學或醫學獎。這種酶可以將RNA逆轉錄成DNA，這為中心法則做出了重要補充，揭示了遺傳信息並不只是單向流動，也可以從RNA→DNA進行逆向流動。細胞核內的DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA再經過包裝、摺疊打包成染色質，這一繁雜的工程中，勤懇的細胞就像流水線上的工人一樣井然有序，倘若稍有差池，便會使得機體出現異常，某些異常就是我們口中的癌症。
目前，臨牀上並無針對大多數癌症的特異性治療方法，也無法給出很多癌症患者明確的病因。化療藥物如順鉑、紫杉醇，能夠通過抑制腫瘤細胞正常分裂和增殖，最終使得腫瘤細胞凋亡，從而在臨牀一線得到廣泛使用，但是從分子層面來説，很多化療藥物具體作用通路並不清晰。
提出RNA表觀遺傳學
何川的研究涵蓋了化學生物學、核酸化學、表觀遺傳學和RNA生物學，可謂是一個不折不扣的“跨界高手”。
他先是1994年畢業於有着“千人一院士，百人一傑青”美譽的中國科學技術大學化學專業，接着前往麻省理工學院，師從Stephen J. Lippard從事無機化學研究。在無機化學領域待了一段時間後，何川覺得並不適合自己，於是便“淺嘗輒止”。然後他轉頭到哈佛大學從事生物化學領域的相關研究，橫衝直撞一番後，“一直沒有找到真正有意義的研究方向”，最後在遺傳學領域“半路出家”，成為提出“RNA表觀遺傳學”第一人。
“我剛轉到生物化學領域的時候什麼也不會，生物相關實驗不會做，需要虛心請教他人。20世紀末當時跨專業的人比較少，現在跨領域的科研工作者很多。我覺得研究者的獨立思考能力比研究者精通某一個領域的專業知識有時候更重要，你需要成為一個independent thinker。”何川向《返樸》表達了自己對“跨專業”的看法，“我是學化學出身，對分子層面的理解比較深刻，所以在生物領域裏面研究化學修飾，還是比較有優勢的。”
在何川提出“RNA表觀遺傳學”概念之前，根據中心法則，許多科學家認為mRNA只不過是一個傳遞者，將細胞核中編碼的遺傳信息送往細胞質中的蛋白質工廠。學界普遍認為，DNA和組蛋白上的化學修飾可以調控細胞的基因表達。雖然RNA上有各種各樣的化學修飾，但是囿於當時的技術條件，研究工具和思維定勢，大家並不確定這些化學修飾可以起什麼重要作用。
2011年，何川團隊發現，除了DNA和蛋白質的修飾，RNA的修飾也可能控制基因的表達。從那時起，何川團隊意識到RNA甲基化修飾在打開和關閉基因的過程中起着根本性作用。緊接着，團隊證實了這種新機制，即在一種酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，這表明，基於RNA的基因調控系統確實存在。這一結論，開啓了對基因表達的新認知。
發現TET2與RNA的作用靶點
明確RNA的修飾可以調控基因表達之後，何川團隊將注意力轉向了一個叫做TET2的基因。因為學界以往已經證實，15%-60%的不同白血病中能發現TET2或TET2相關基因IDH （突變抑制TET2）發生突變，但問題是沒有人知道其中的機制——這極大地阻礙了尋找治療方法。
TET（ten-eleven-translocation protein，TET）家族，包括TET1、TET2、TET3，是調節DNA甲基化和去甲基化的重要酶類。多年來，研究人員一直在研究TET2對DNA的影響。2018年哥倫比亞大學王建龍團隊的研究表明，染色質相關調控RNA（carRNA）上的N6-甲基腺苷（m6A）修飾作為RNA標記，在小鼠胚胎幹細胞中調控逆轉座子RNA穩定性和表達。
何川意識到，原來大家一直找錯了地方：TET2實際上可能通過影響RNA產生關鍵調控作用。已知TET2能夠與RNA結合，並介導RNA的5-甲基胞嘧啶（m5C）的氧化。因此，研究團隊推測，TET2可能通過影響car RNA上的m5C，通過與此前何川實驗室發現的m6A類似的方式影響染色質開放性和基因表達。
通過一系列實驗，何川團隊發現，TET2控制car RNA上的m5C的修飾，這種修飾會吸引一種叫做MBD6的蛋白質，而MBD6又會控制染色質的包裝。當機體處於嬰幼兒狀態時，這個“閘門”是打開的，以便細胞內染色質更容易表達生長需要的基因，幹細胞可以分化成其他類別的細胞。機體成年之後，TET2的作用部分關閉“閘門”。但如果這種約束力量消失，MBD6就會無約束促進基因表達，最終災難會接踵而至。“如果TET2突變，就意味着這條通往癌症的通路被打開——尤其是在血液和腦細胞中，因為這條通路看起來與血液和大腦中的腫瘤關係非常密切”，何川説。
研究團隊進一步構建了TET2 KO（Knockout，敲除TET2基因）的K-562（慢性髓性白血病）和THP-1（急性單核細胞白血病）模型，並且在體外和小鼠模型中分別驗證了MBD6敲低能夠對TET2 KO細胞造成更明顯的生長抑制。同樣的，在白血病細胞系中，TET2缺失會導致carRNA中逆轉座子表達變高，此效果同樣會被MBD6敲低逆轉。作為最終確認，該團隊在培養皿中測試了人類白血病細胞。當研究小組去除細胞產生MBD6的能力時，彷彿拉動了約束的繮繩，TET2突變的白血病細胞生長被抑制。
對於癌症研究人員來説，這一發現最令人興奮的部分是它提供了一套全新的藥物靶點。“我們希望能夠從中研製出一個靶向的藥物，選擇性地擺脱癌細胞，”何川表示，他正在與芝加哥大學的波爾斯基創業與創新中心（Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作，成立一家初創公司來創造這種藥物。
繼續“有意思”的研究
基於TET2的調控作用，何川團隊未來要推進三個方面的工作：
第一，根據白血病中由TET2調控的這條通路，接下來要協助工業界儘快把藥物研發出來。
藥物研發有兩個思路。TET2突變的後果分為早期和晚期，機體在早期並沒有發生癌變，但是心臟病、中風、糖尿病和其他炎症性疾病的風險增加，70歲以上的成年人尤其高發，這種情況稱為CHIP。此時患者沒有表現出癌症，就無法也不需要用針對腫瘤的化療，這時的思路是想辦法消除這些突變細胞，防止繼續發展成癌症。晚期已明確癌變之後，這時的思路是對這些決堤而出的癌細胞進行大面積消殺和抑制。
第二，這一發現使科學家對染色質的理解發生了根本性的變化。以前我們只知道m6A的RNA甲基化形式會通過調控染色質構象影響基因表達，但是現在如果m5C的工作機制也是這樣，則表明這是控制染色質和基因表達的一般機制，有第二個，就可以能有第三個、第四個、第五個RNA修飾。對此研究方向，何川充滿信心。
第三，一些實體腫瘤比如腦瘤，和TET2也脱不了干係，但是它可能是通過抑制TET2表達或TET2活性起作用的。“無論怎麼樣，就是把這道閘門搞壞了，這一塊實體瘤的研究是比較有意思的，在醫學上的意義也非常大。”
對於青年人如何做好科研，何川結合自身經歷現身説法，“無論是學生還是博後，做科研一是要講求專注，只有專注才能把一件事做下來。欲速則不達，科研從來不是一蹴而就的事情。我花了很多年才找到自己適合的研究方向，你要做適合自己的研究，而不是做別人交代給你的研究。二是專注不等於埋頭苦幹，你也要保持思想開放，有很多其他挺有意思的東西，不是説你一定得去做，但是你得去了解。現代社會瞬息萬變，一些新理念新技術不斷湧現，我們需要保持開放的心態，去大膽嘗試，學科與學科之間有很多奇妙的交叉點。”
參考資料
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/nrGJCFuAqKFT7HUBt2NCLg
[2] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07969-x
[3] https://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-decode-key-mutation-many-cancers
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